PP2A/AB55aC调节FOXO1磷酸化在酒精性脂肪肝发病机制中的作用研究

Alterations in SAM/SAH ratio are important factors contributing to the development of alcoholic liver injury. PP2A/ AB55aC is known to be a major target of SAM/SAH ratio-induced signaling pathway amplification due to its highly responsive to SAM/SAH ratio and numerous substrates. FOXO1 as a key metabolic transcription factor is protective for alcoholic fatty liver because of its role in maintaining low levels of SREBP-1c expression. Besides, PP2A/B55a is a key regulator of FOXO1 activity. Using ALD-like cell and animal models, the current study is undertaken to demonstrate that (a) PP2A/ AB55aC is a specific target of ethanol action in the liver, (b) ethanol induces PP2A/ AB55aC-dependent FOXO1 loss of function and ultimately induces fat accumulation in hepatocytes. Our novel findings shed light on the mechanism underlying the development of alcoholic fatty liver.

酒精诱导SAM: SAH比率下降在酒精性脂肪肝的形成甚至转变为严重肝损伤的过程中起关键作用，但其机制并未完全阐明。PP2A/ AB55αC作为对胞内SAM: SAH比率降低引起的低甲基化异常敏感的一种靶蛋白，同时又是一类重要的细胞内可逆磷酸化的负调节蛋白，具有众多底物，可能是将SAM: SAH比率下降所致肝损伤信号放大的关键分子。FOXO1是在肝脏中高表达并对肝脏具有保护作用的代谢性转录因子，通过调控SREBP-1c影响肝脏脂类的合成，其活性直接或间接的受到PP2A调节亚基B55a调控。综合以上，本项目构建酒精性肝病细胞和动物模型，研究(1) PP2A/ AB55αC是酒精诱导SAM: SAH比率下降所致肝脂肪变性的关键靶分子；(2) PP2A调节亚基B55α通过调控 FOXO1-SREBP-1c通路在酒精性脂肪肝中起重要作用。目前研究为酒精性脂肪肝的防治提供新的依据和思路。

酒精性肝病（alcoholic liver disease, ALD）是慢性肝病引发死亡的主要原因，而脂肪肝是在ALD疾病谱中占据比列最高并且是ALD发生发展的源头。但是，酒精性脂肪肝的发生机理目前仍不明确。FOXO1是在肝脏中高表达并对肝脏具有保护作用的代谢性转录因子。目前研究主要聚焦于研究FOXO1在酒精性脂肪肝发生中的作用及分子机制。本研究结果表明酒精有效促进小鼠肝细胞AML-12中FOXO1磷酸化水平上升，导致FOXO1核内输出至细胞质，活性被抑制。更进一步研究表明酒精诱导蛋白磷酸酶PP2A甲基化水平下降所致的调节亚基B55的下调是诱导FOXO1磷酸化的主要原因，并且FOXO1活性的抑制最终通过调控其下游肝脏脂肪合成相关因子TXNIP升高，最终导致肝细胞TG合成增加。为了证实体外实验结果，本研究通过酒精液体饲料喂养C57BL/6小鼠4W，成功诱导小鼠脂肪肝的发生。在对小鼠酒精性脂肪肝模型的研究中发现，相比对照组，酒精组PP2A甲基化水平下降，PP2A调节亚基B55表达下调、FOXO1在细胞核内表达下降以及TXNIP上调，这些结果基本和体外研究结果一致。本研究通过体内外实验证实PP2A/B55下降所致FOXO1的失调是酒精诱导脂肪肝的主要原因。我们的研究为酒精性肝病提供了新的防治靶点。作为肝脏中高表达又起重要作用的保护因子，FOXO1的失调是否也是其它外源物损伤肝脏的共同靶点，需要我们进一步去证实。