鞘磷脂合成酶抑制剂的结构优化、合成及抗动脉粥样硬化活性评价

本课题针对抗动脉粥样硬化的全新的潜在靶标鞘磷脂合成酶，拟设计与合成该酶抑制剂并评价抗动脉粥样硬化活性。课题组同源模建了hSMS1蛋白分子的三维结构，通过虚拟筛选和对命中化合物的酶活性测试，已从中找到2类酶抑制活性IC50小于20 μM的化合物，这些活性化合物有很好的类药性和可修饰性，为性能较优良的先导化合物。课题组计划运用计算机辅助药物设计方法在SMS与抑制剂的对接模型上进行抑制剂分子结构的修饰和优化，设计系列小分子化合物并进行化学合成和酶抑制活性测试，研究构效关系并获取药效团，进一步设计合成新的酶抑制剂，选取具强效酶抑制活性的苗头化合物作为模型药物，作离体细胞水平和整体动物水平的抗动脉粥样硬化活性评价。本课题为研究鞘磷脂合成酶作为抗动脉粥样硬化的药靶提供实验证据，并为鞘磷脂合成酶抑制剂作为新的抗动脉粥样硬化药物的研究和开发奠定基础。

鞘磷脂合酶是一新的潜在的抗动脉粥样硬化的药物治疗靶点，但目前尚无关于鞘磷脂合酶抑制剂研究的报道。本项目研究完成了原项目计划书所列的研究内容：经对先导化合物Dy105的结构优化，得到了微摩尔级抑制活性的SMS抑制剂苗头化合物Dy2-125和Ly81；细胞水平和整体动物实验结果证明SMS抑制剂可能从调脂和抗炎这两种机理发挥抗动脉粥样硬化的作用；以基于结构的计算机辅助药物设计方法得到若干个新结构类型的SMS抑制剂；合成了得到了若干作用于鞘磷脂合酶的基于活性的小分子探针的具有酶抑制活性的合成中间体；还设计合成得到了系列SMS及sPLA2双功能抑制剂。项目研究结果为发现和开发鞘磷脂合酶抑制剂作为新的抗动脉粥样硬化药物打下了基础,也为研究鞘磷脂合酶的结构和功能以及作为抗动脉粥样硬化的药靶的验证提供了实验证据。在项目研究的基础上，从基础研究和开发研究两方面对课题进行了延伸和扩展，如SMS分子探针的设计与合成，SMS酶的表达、结构和功能的研究，SMS酶的关键残基定点突变及其功能研究，并开展了抑制剂的成药性研究和新药临床前研究。