ABCA1上调剂抗动脉粥样硬化的药理学研究

ABCA1是胆固醇逆转运（RCT）和高密度脂蛋白（HDL）生成的第一个限速环节，在AS的发生、发展中具有重要影响。本课题组前期建立了以abca1启动子为药物作用靶点、荧光素酶为报告基因的药物筛选模型，筛选得到活性化合物2018651B，EC50为0.27 μM，动物预实验结果显示其能减少动脉粥样硬化斑块的大小及病变程度，减少脂质在肝脏和心脏流出道的聚积，这预示着2018651B是一个很好的抗AS的先导化合物。本项目拟在上述研究的基础上，依据动脉粥样硬化相关分子机理研究的最新进展和对前期实验数据的分析，拟进一步利用分子生物学手段阐明2018651B上调ABCA1表达的机理，并从体外和apoE-/-小鼠体内对2018651B抗动脉粥样硬化作用进行深入的药理学研究，阐明其抗动脉粥样硬化的作用及机理。本项目将为后期进一步开发出特异性促进ABCA1上调的新型抗AS药物奠定基础。

ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）是胆固醇逆转运（RCT）和高密度脂蛋白（HDL）生成的第一个限速环节，在动脉粥样硬化（AS）的发生、发展中具有重要影响。上调ABCA1的表达具有抗AS作用。本课题利用前期建立的以abca1 启动子的荧光素酶为报告基因的药物筛选模型，筛选得到具有较好上调ABCA1的活性化合物2018651B（吴茱萸次碱，Rutaecarpine，RUT）。. 本项目依据AS相关分子机理研究的最新进展和对前期实验数据的分析，利用分子生物学手段阐明RUT上调ABCA1的表达的机理，并从体外和apoE-/-小鼠体内阐明RUT抗AS的作用及机理。在为期三年的课题研究中，完成了计划书中的工作任务，主要成果包括：阐明 RUT能通过LXRs来上调ABCA1和SR-BI的表达；证明其在体外能通过调节RCT关键受体ABCA1和SR-BI从而促进胆固醇流出，并减少脂质聚积；在体内证明其能显著减少动脉粥样硬化斑块的面积和数量；RUT体内抗AS的作用主要通过调节ABCA1和SR-BI等实现；首次从体内证明ABCA1上调剂RUT能促进胆固醇从粪便中排除，促进体内RCT。上述研究成果，证明了ABCA1上调剂作为抗AS靶点的可行性、RUT为先导物作为抗AS候选药的潜力，为后期进一步开发出特异性促进ABCA1上调的新型抗AS 药物奠定基础。. 在本课题的资助下，共发表论文10篇，包括SCI论文5篇，核心期刊5篇；申请专利4项，授权专利1项；获得奖项2项；培养课题负责人成长为副研究员；培养博士3名顺利毕业。其中，对吴茱萸次碱的研究论文发表在Journal of lipid research上（5年IF:5.142），并且获得国家专利一项（专利号：ZL201110067053.1）；对吴茱萸次碱衍生物的研究论文发表在ACS Medicinal Chemistry Letters（SCI, 5年IF：3.32），专利申请号：201410270006.0。此外，还发表了Biochem Biophys Res Commun.、Biochemical pharmacology、Journal of Biomolecular Screening各1篇。