组蛋白H4 的K5/8/12乙酰化"密码"的建立及解读

组蛋白乙酰化作为真核生物最保守的染色质修饰之一，参与了几乎所有的DNA代谢过程，包括转录、复制和修复。H4乙酰化在其中发挥着尤为重要的作用，酵母H4乙酰化酶Esa1p是酵母细胞组蛋白修饰酶中唯一生长所必需的蛋白。由于H4 氨基端位于5、8及12位的赖氨酸乙酰化都只受ESA1基因控制，故长久以来，H4K5/8/12的乙酰化一直被作为一个整体（单密码）来研究。而我们的初步研究显示在不同的DNA代谢过程中H4乙酰化不仅在程度上，在谱式上也有所不同。基于此，我们提出了组蛋白H4K5/8/12乙酰化"密码表"假说：乙酰化对DNA代谢的调控是区域和程度依赖，但更是谱式依赖的，K5/8/12不同程度乙酰化的H4汇编成"密码表"，被相应的蛋白质复合物识别和解读，从而产生不同的信号。在将来的工作中，我们将利用生物化学、分子生物学和遗传学手段来验证该假说，并期望逐步"破译"其在各个DNA代谢过程中的涵义。

组蛋白乙酰化作为真核生物最保守的染色质修饰之一，参与了几乎所有的DNA 代谢过程，包括转录、复制和修复。H4乙酰化在其中发挥着尤为重要的作用。我们的初步研究显示在不同的DNA 代谢过程中H4 乙酰化不仅在程度上，在谱式上也有所不同。在此基础上，我们综合利用生物化学、分子生物学和遗传学手段来研究各种DNA代谢过程中（包括端粒DNA复制、重组，异染色质维持，异染色质边界形成和基因转录等）组蛋白H4乙酰化谱式的建立及其生物学意义。我们发现，组蛋白H4K5,8,12乙酰化能在异染色质旁侧刺激SWR1-C染色质重塑复合物介导的组蛋白变体H2A.Z掺入染色体；而组蛋白H4K12乙酰化会特异性调节端粒异染色质的可塑性。此外，我们的实验结果还揭示了H3K4甲基化通过招募去乙酰化酶稳定核小体从而抑制转录的新机制。H3K4甲基化还可以将ATP酶Isw1招募到GAL1上从而限制RNA聚合酶II的活动。