VTA激活调控初级听皮层神经元可塑性的环路机制

There are numerous functional and anatomical connections between the sensory system and the reward system. In the auditory system, the memory for complex sounds in auditory cortex can be enhanced by dopaminergic inputs , and sound stimulus-reward associative learning can induce rapid plasticity in the receptive field of auditory cortex. Task-reward pairing significantly promotes the learning abilities in hearing and language-learning impaired children. Previous studies found that the activation of Ventral Tegmental Area(VTA), a key structure in the reward system, can rebuild the tonotopic map in rats' auditory cortex. Our recent work showed that VTA activation reduces the duration of sound evoked neuronal responses and promotes firing precision and strength in auditory cortex. This effect is likely due to the enhanced circuit inhibiton that is caused by VTA activation. While the cellular and circuit mechanisms for how VTA activation modulates the neuronal plasticity in auditory cortex remain largely unknown. Here we plan to investigate the underlying cellular and circuit mechanisms for how VTA activation influence the cortical activity using in-vivo and in-vitro patch clamp、intrinsic optical imaging and optogenetics,et al. This will provide us a better understanding on central auditory information processing and more valuable clues for clinic treatment on hearing and language-learning impaired children.

感觉皮层与奖赏系统之间有密切的解剖和功能联系。在听觉系统，多巴胺传入可促进听皮层对复杂声的记忆，声刺激-奖赏联合型学习能诱导听皮层感受野的变化。训练-奖赏配对可显著提高听力言语障碍儿童的学习能力。中脑腹侧被盖区（VTA）是奖赏系统的关键结构，研究发现配对的VTA刺激和声刺激能够显著重构成年大鼠听皮层特征频率的分布。我们最近的工作发现VTA激活降低听皮层神经元对声诱发反应的持续时间，提高神经元放电的时间精度和强度。推测其效应可能与VTA通过环路抑制增强听皮层内抑制性输入有关。迄今有关VTA调控听皮层神经元可塑性的细胞及环路机制仍不清楚。为此，本项目拟采用在体和脑片膜片钳、光成像以及光遗传学等技术，深入探讨VTA对听皮层神经元活动的影响及其环路机制，以期在细胞和环路水平揭示VTA调控听皮层可塑性的机理，为阐明听皮层可塑性和听觉信息处理机制以及为临床治疗听力言语性障碍疾病提供重要的实验资料。

本课题采用多通道、膜片钳、光遗传、行为学、基于病毒工具环路示踪等多种神经科学技术，探讨皮层可塑性神经机制以及奖赏等核团的调控机制。首先进一步完善IVIOI、IVCC、IVVC、光遗传等相关技术，利用IVIOI技术测量奖赏系统等核团对听皮层整体活动水平变化，另外自行研制了行为智能化轨迹记录系统。听觉神经元调谐曲线越尖锐，频率选择性越好，声强越高，带宽值越大，我们发现中枢神经元在高声强刺激下存在不同于CF和BF的反应增强的频率偏好。进而观察VTA激活对听皮层神经元频率选择性的影响，发现听皮层神经元特征频率向配对刺激的纯音方向迁移。我们采用在体全细胞膜片钳记录听皮层兴奋性神经元的不稳定性变化，兴奋性神经元动作电位发放失败主要是由于诱发的突触后电位过小。频率和强度是声音的两种基本参数，我们发现随着强度增强，BF发生双向偏移。听皮层A1是如何调控AAF的反应尚不清楚，结果提示A1可以使AAF动作电位发放率增加。皮层神经元是高度多样性的，我们发现相邻听皮层前区AAF L5神经元展现令人惊奇的感受野多样性，这个多样性是由于突触兴奋和抑制错配导致的，上述研究我们重点观察皮层相关区域的基本特性。进一步通过多种模式记录，显示纯音-电刺激配对刺激VTA后引起兴奋性突触输入明显增强，动作电位发放频率提高。听皮层内同时表达多巴胺D1类和D2类受体，分别于皮层灌流D1、D2受体拮抗剂，发现神经元兴奋性和抑制性感受野以及特征频率发生改变。激活VTA可以提高中间神经元对声刺激的反应，抑制锥体神经元对声刺激的反应。结合听觉与行为研究，我们发现了一条新的听觉信息传导通路，即从CN分岔，经由PRN、PCG，再到MS和内嗅皮层，这条非丘脑听觉通路主要对高声强宽频噪音起反应。进一步研究发现MS介导多感觉刺激诱导的厌恶行为，抑制谷氨酸能和GABA能隔核神经元分别导致厌恶行为的受损或增强。MS可以将厌恶性感觉信号转化为负向情绪和回避运动，使得动物能够有效避免厌恶环境。目前已正式发表论著9篇，尚有2篇正在审稿中。