内侧隔核调控趋避行为的神经环路机制

As a kind of animal instinct, defense behavior can significantly improve the survival probability of animals. This instinctive behavior is highly conservative in evolution, which is conducive to the survival and reproduction. It helps the animal to avoid the disadvantage in the environment. The reward system plays an essential role in this. The lateral habenula controls the midbrain reward system, which response to both the aversive stimuli and sensory cues associated with the aversive stimuli, but the input source of the sensory signals has not been defined. Our recent research paper published in Neuron reports a neural pathway through the midbrain reticular nucleus and the medial septal nucleus of the basal forebrain. This pathway is selective for high-intensity noises which can trigger evasive defense in animals. In further experiments, we found that medial septal projection to the medial portion of the lateral habenula is likely to serve as a source of aversive sensory stimulation of the lateral habenula. On the basis of our previous work, this project will adopt in vivo multi-channel electrophysiological recording, optogenetics, animal behavior, tracing technique, brain slice recording, transgenic mice, to discuss the function of medial septum in the perception of aversive sensory stimulation, and how it contributes to the response of the lateral habenula. This can help us to gain a deeper understanding of the neural circuit underlying the defense behaviors.

趋利避害是一种在进化中高度保守的动物本能，利于物种的存活和繁衍，脑内奖赏系统在其中发挥重要作用。已知外侧缰核(LHb)对中脑奖赏系统有调控作用，LHb对厌恶性刺激以及与厌恶性刺激相关的感觉信号发生反应，但有关其感觉信号的输入来源一直不明确。我们新近在《Neuron》报道发现一条途经中脑网状核、基底前脑内侧隔核(MS)的神经通路，这条通路对于高声强的噪音有选择性，而高声强噪音本身能够引发动物的回避性防御行为。进一步的实验我们发现，内侧隔核投射到外侧缰核的内侧部，很可能是外侧缰核厌恶性感觉刺激的来源。为此，本项目在前期工作的基础上，拟采用多种转基因小鼠并结合在体多通道电生理记录、光遗传、行为、基于病毒学工具的神经环路示踪技术、脑片膜片钳等方法，深入探讨内侧隔核对于厌恶性感觉刺激的感知处理，以及如何通过调控外侧缰核来控制和影响趋避行为，以期为阐明动物趋利避害行为的神经环路机制提供重要实验依据。

本课题采用光遗传、行为、神经环路、病毒示踪、在体电生理和脑片膜片钳等方法，探讨MS、AAF及其相关的神经环路对趋避行为及其相关的恐惧等行为的神经环路机制。在前期实验中我们观察到MS对于声音信号有响应，并参与厌恶信息的编码。MS-Glu能神经元与GABA能神经元投射到LHb。MS和LHb均能对厌恶性的声音刺激产生反应。LHb活动上升能抑制中脑多巴胺神经元活动，产生抗奖赏作用，并与回避行为有关。希望通过环路和病毒示踪观察MS-LHb以及听皮层环路对回避行为的影响，鉴于MS对于触觉、听觉、视觉等多种感觉均有反应，通过探索这条通路上的多感觉反应，以此来看这条通路是否能够传递共通的厌恶性感觉信号。我们首先基于Harr Cascade 进行动物实时识别系统研究和开发，采用自主开发的基于机器学习的动物自动追踪系统进行动物的行为学分析。通过在MS灌注muscimol来沉默MS的神经元活动。结果显示显著降低了由触觉和听觉等自然感觉刺激引起的动物回避行为，提示MS确实起到调节厌恶感觉刺激诱发的位置回避作用。注射表达ChR2的腺相关病毒，通过光遗学激活MS神经元，MS表现出负向情绪反应。激活Glu能神经元导致动物产生回避，激活GABA能神经元引起动物偏好。药物遗传学方法抑制MS-Glu能神经元活动也减弱了由噪声引起的位置回避反应。提示Glu能神经元主要介导MS依赖性回避行为。结合前期发现听觉信息从CN-PRN-PCG-MS-EC这条通路可快速传递高强度宽带噪声信息给EC，并可能与恐惧条件性反射有关，同时AAF-MS之间有投射关系。我们进一步研究了AAF在各种频率和噪声时的调控环路机制。结果提示AAF可以辨别不同频率的声音。通过AAF的药物遗传学抑制可以减弱频率辨别，AAF通过纹状体相关的神经环路调节声音频率辨别。此外MS激活引起POA活动变化，进一步的研究发现POA参与温觉调控相关的本能行为（如摄食）的环路调控。这些工作拓展了原有的研究深度，同时探寻了新的研究方向。对于MS及其相关的神经环路在行为调控中的作用进行了广泛和深入的研究，同时后续工作也在持续深入的进行中。