SEI-1对染色体稳定性的影响和机制研究

在前期实验研究中我们发现SEI-1导入NIH3T3细胞后使细胞获得了某些肿瘤细胞的特性,并发现细胞核内出现微核（micronuclei）提示染色体的稳定性受到影响。我们选取乳腺癌细胞系MDA-MB-435构建了四环素诱导的SEI-1表达系统，通过蛋白双向电泳技术筛选获得候选靶标蛋白,其中与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）有关的SET引起我们的特别兴趣。我们提出假设：SEI-1表达使SET增高，促进SET/NM23H1入核，造成可修复的DNA损伤，导致染色体不稳定发生。因此，本项目拟在前期研究基础上，1）采用免疫荧光技术和免疫印记技术比较CTL攻击和SEI-1表达时SET/NM23H1入核情况；2）应用姐妹染色单体交换试验（SCE）观察SEI-1表达时是否会导致可修复性DNA损伤，揭示染色体不稳定的发生基础；3）利用临床标本，研究SEI-1的表达在乳腺癌发生中的意义。

19q染色体的扩增是许多实体肿瘤常见的染色体异常改变之一. 在我们课题组之前的研究中发现位于该区域的SEI1的致癌作用与染色体不稳定有关. 在本研究中,我们报道了SEI1-SET-NM23H1通路是一种新的引起染色体不稳定的机制. 在100例试管鳞癌组织中发现有57例SEI1扩增, 功能试验表明SEI1有很强的致癌性.过表达SEI1会引起细胞微核形成和染色体数目改变. 我们的研究发现SEI1能够上调SET，进而引起小量NM23H1入核，发挥DNA nick活性引起DNA损害。 这种情况与细胞受到CTL攻击时的情况有所不同。 此外， SEI1的上调与食管癌患者的不良预后显著相关。 总之， 本研究发现了一种引起肿瘤细胞染色体不稳定的新的机制， 为肿瘤的研究补充了新的内容。