DCC/UNC5H2对实验性脑梗死后远隔细胞凋亡和神经可塑性的作用

临床和实验的研究已经发现大脑皮层梗死后远隔部位继发细胞凋亡和胶质增生等损害，并且证实其对卒中后神经功能恢复有重要影响，因此，有必要进一步研究这种远隔损害的内在机制。DCC/UNC5H是依赖其配体netrin-1的条件性促凋亡受体，在脑、脊髓损害后的病灶局部表达增高，被认为与细胞生存和轴突生长有关，但其在卒中后远隔损害中的作用有待研究。本课题在前期研究基础上，观察易卒中型高血压大鼠一侧大脑皮层梗死后同侧丘脑和黑质DCC/UNC5H2的表达，并采用申请者已参与且成功应用于上一个国家自然科学基金（30271485）的"免疫粘附"的策略，即分别从侧脑室注入DCC/Fc、UNC5H2/Fc融合蛋白以及外源性netrin-1蛋白，以干扰脑内源性DCC/UNC5H2功能，从受体和配体两方面观察DCC/UNC5H2在卒中后远隔细胞凋亡和神经可塑性中的作用。研究结果对临床促进脑卒中后神经功能恢复有重要意义。

本项目按照预定研究计划，完成了DCC/UNC5H2对实验性脑梗死后远隔细胞凋亡和神经可塑性作用的研究。本课题共发表相关论文5篇，其中，SCI杂志2篇，国内核心期刊1篇，综述2篇；参加国际会议2次，全国会议3次，发表论文摘要4篇。共培养硕士研究生5人，已毕业1人。. 卒中后神经功能缺损不仅与梗死灶局部，而且也与梗死灶远隔但与大脑皮层有纤维联系的丘脑、中脑等部位的继发性损害有关。Netrin-1是最早发现的神经导向因子之一，与其受体DCC或UNC5H结合后可指引轴突的正确生长；同时，在netrin-1缺乏时，DCC和UNC5H也是诱导细胞凋亡的依赖性受体。本课题观察高血压大鼠脑梗死后netrin-1及其受体对远隔部位细胞凋亡和神经可塑性的作用。本研究在肾血管性高血压大鼠基础上建立一侧大脑中动脉闭塞（MCAO）模型，观察远隔丘脑DCC/UNC5H2表达的改变，并于建模后24小时，持续侧脑室内注入外源性netrin-1蛋白（600ng/天，持续7天），观察其对神经功能评分、同侧远隔丘脑细胞凋亡和神经可塑性的影响，结果发现，MCAO后远隔丘脑UNC5H2表达增高，TUNEL染色增多和细胞凋亡指标caspase-3增加，外源性netrin-1明显改善MCAO后的神经功能缺损，并减轻这种细胞凋亡，提示内源性netrin-1的相对不足可能是远隔丘脑细胞凋亡的原因之一。