IL-24抑制Bcl-2亚硝基化诱导黑色素瘤细胞凋亡

Cutaneous malignant melanoma has the worst prognosis. Interleukin-24(IL-24) induces melanoma cell apoptosis without effect on normal cells, which is a promising cancer therapy for the phase III clinical trial..The applicant demonstrated IL-24 down-regulated Bcl-2 protein expression level, which further activated the caspase signal pathway, but the specific mechanism is still obscure.. Our preliminary results showed IL-24 inhibited the Bcl-2 S-nitrosylation modification. So we put the following hypothesis: IL-24 down-regulates inducible nitric oxide synthase (iNOS), which subsequently suppresses Bcl-2 S-nitrosylation and facilitates Bcl-2 ubiquitination, resulting in melanoma cell apoptosis. This project will detect the specific mechanism of IL-24 inducing Bcl-2 down-regulation in melanoma cell apoptosis in term of the post-translational modification.

恶性黑色素瘤预后极差。白细胞介素24(IL-24)能诱导黑色素瘤细胞凋亡，而对正常细胞没有影响，成为极有应用前景的治疗方法，目前正进行III期临床实验。.申请者及国外研究均证实，IL-24通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，激活caspase信号通路，诱导黑色素瘤细胞凋亡。但IL-24下调Bcl-2的具体机制尚不清楚。.申请者预实验发现，IL-24可下调Bcl-2的亚硝基化水平。由此提出如下假说：IL-24通过下调iNOS抑制NO水平，使Bcl-2亚硝基化水平下调，进而促进Bcl-2泛素化降解，Bcl-2的下调最终激活caspase凋亡信号通路。本课题将从翻译后修饰角度，阐明IL-24诱导黑色素瘤细胞凋亡机制。

IL-24 能抑制多种肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡，而对正常细胞没有影响。申请者通过研究IL-24下调iNOS和上调TrxR两种参与亚硝基化修饰的蛋白，进而促进抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Caspase 3的去亚硝基化修饰，最终导致肿瘤细胞凋亡。本课题主要研究IL-24通过调控蛋白质的翻译后修饰，促进细胞凋亡的分子机制。 其具体作用及其机制如下：.1、IL-24通过下调iNOS抑制NO水平，降低Bcl-2亚硝基化水平，进而促进Bcl-2泛素化降解，激活caspase凋亡信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡；2、IL-24通过上调TrxR促进去亚硝基化进程，诱导Caspase-3去亚硝基化，从而下调蛋白稳定性，Caspase-3更易被剪切活化，最终启动肿瘤细胞凋亡。本课题将通过检测转染IL-24后黑色素瘤细胞的iNOS及NO水平；TrxR蛋白表达水平、Bcl-2泛素化水平以及Caspase信号蛋白活性，从翻译后修饰的角度阐明IL-24下调Bcl-2和活化Caspase-3诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制，为IL-24的临床应用提供更为可靠的理论依据。