新型FLT3抑制剂LT-171-861抗急性髓系白血病的作用及潜在靶点的发现性研究

Acute myeloid leukemia (AML) is the most prevalent leukemia in China and its 5-year survival rate is only 25%, whereas the AML patients with FLT3 mutation account for about 30%, with worse clinical prognosis and lower survival rate. Currently, FLT3 inhibitor has a short half-life, and it is easy to genreate resistance, which is difficult to meet the needs of treatment. LT-171-861 is a novel FLT3 inhibitor synthesized in our group, and its effect in AML therapy has not been reported. Previous studies have found that LT-171-861 can selectively inhibit the growth of FLT3-ITD mutant AML cells in vitro and in vivo, and overcome the resistance caused by the increase of FL ligand. In addition, LT-171-861 also inhibited the viability of non-FLT3 mutant AML cells, suggesting that LT-171-861 may also possess an anti-AML effect through other targets. This project aims to combine the clinical samples of AML to elucidate the anti-AML effect of LT-171-861, to reveal the impact of LT-171-861 on the mutation/microenvironment-mediated resistance, to explore the potential target of LT-171-861, to verify the pathological function of this target in AML, and finally to evaluate the combination drug therapy of LT-171-861, which will provide new ideas for the targeted therapy of AML.

急性髓系白血病（AML）是我国发病率最高的白血病，5年生存率仅为25%，而FLT3突变的AML患者约占30%，其临床预后更差、生存率更低。目前应用的FLT3抑制剂体内半衰期较短，易耐药，难以满足治疗需求。LT-171-861是全合成的新型FLT3抑制剂，它在AML治疗中的作用还尚未报道。前期研究发现，LT-171-861能在体内外选择性抑制FLT3-ITD突变AML细胞的生长，克服FL配体升高引起的耐药。另外，LT-171-861对非FLT3突变AML细胞也有一定的活力抑制作用，提示LT-171-861还可能通过其它靶点起到抗AML作用。本项目旨在结合AML临床样本，阐明LT-171-861的抗AML作用，揭示LT-171-861对突变/微环境介导耐药的影响，探索LT-171-861的潜在靶点，验证其在AML中的病理功能，评价LT-171-861的联合方案，为AML靶向治疗提供思路。

约30%的急性髓系细胞白血病患者会出现FLT3-ITD突变，这使得细胞依赖FLT3-ITD突变生长。FLT3-ITD突变常和患者的不良预后及复发难治密切相关。目前，FLT3小分子激酶抑制剂在临床应用中仍存在一些问题，如：易引发耐药、靶点特异性低等。因此，还需开发新的FLT3激酶抑制剂来解决现有抑制剂存在的问题，这对提高AML患者的生存期有重要意义。LT-171-861是一个具有全新结构的小分子激酶抑制剂，在本课题中，通过对LT-171-861在激酶、细胞和动物水平的研究，发现LT-171-861能够和FLT3结合并抑制含ITD或不同TKD突变的FLT3激酶活性，诱导AML细胞及原代AML细胞凋亡，同时LT-171-861在小鼠体内具有较好的安全性，能够抑制小鼠皮下移植瘤的生长并延长AML小鼠的生存期，证明了LT-171-861是一个潜在的FLT3抑制剂候选化合物，对开发新型FLT3抑制剂具有一定的借鉴意义。此外，还发现LT-171-861能通过抑制STAT3-Pim2信号轴激活多发性骨髓瘤细胞的DNA损伤应答信号通路，引发了细胞的DNA损伤，产生了细胞周期阻滞，最终诱导了细胞凋亡从而发挥其抑制多发性骨髓瘤的作用，并且当LT-171-861与PARP抑制剂奥拉帕尼联用时，LT-171-861引发多发性骨髓瘤细胞DNA损伤以及诱导凋亡的作用会增强。本课题的研究发现了LT-171-861的抗肿瘤特点与联合策略，为急性髓系细胞白血病、多发性骨髓瘤等恶性血液瘤提供潜在的治疗药物。