氨基功能化有机多孔聚合物材料在药物输送中的应用研究

Multifunctional drug carriers can target delivery of drug, track vectors in real time, release drug intelligently, improve curative effect and reduce side effects. It is a hot topic in the field of cancer chemotherapy. The multi-functionalization of drug carriers usually results in complex and difficult to scale-up production, and the high cost and low returns limit the development of multi-functional drug carriers. Therefore, it is urgent to develop multifunctional drug carriers with high efficiency and low cost. In this project, porous organic polymers, which have high specific surface area, good stability, good biocompatibility, low reagent cost and can be prepared in a large area, are employed as multifunctional carriers for drug delivery. A series of amino-functionalized organic porous polymer materials with adjustable pore structure were prepared by diazo coupling reaction between 1,3,5-triaminobenzene and different aryl polyamines. The high density amino groups on surface are easily modified with folic acid targeting ligand, and the magnetic resonance imaging agent can be easily coated into the porous organic polymers during the preparation, which give the features of high drug loading, sustained release, targeted delivery and magnetic resonance imaging. The implementation of this project can provide an important basis for the porous organic polymer materials as multifunctional drug carriers in the study of cancer diagnosis and targeted therapy.

多功能药物载体能够靶向输送药物，实时追踪载体，以及智能地释放药物，提高疗效，减少毒副作用，是癌症化疗领域中研究的热点。药物载体的多功能化通常导致制备复杂且不易规模化生产，成本高、回报低，限制了多功能药物载体的发展，因此急需研制智能高效低成本的多功能药物载体。本项目拟利用比表面积高、稳定性好、生物相容性良好、试剂成本低、可大面积制备的多孔有机聚合物，作为输送药物的多功能载体。采用1,3,5-三氨基苯和不同的芳基多胺，通过重氮偶联反应，制备一系列孔道结构可调的氨基功能化有机多孔聚合物材料，表面高密度的氨基极易修饰叶酸靶向配体，并且制备时可同时包覆磁共振造影剂，赋予其载药量高、缓释、靶向输送和磁共振成像的特性。本项目可为有机多孔聚合物材料作为多功能药物载体在癌症诊断与靶向治疗中的研究提供有利支撑。

本项目通过芳基多胺的重氮偶联反应与互变异构化，制备了一系列氨基功能化有机多孔聚合物材料，可以作为磁共振造影剂和抗癌药物的靶向载体，结合分子影像学和药物靶向输送的手段，有望实现癌症的成像与靶向治疗。.首先，本项目发现了邻羟基偶氮苯结构的异构官能化，将其用于结构新颖的酮腙型有机多孔聚合物材料TKH-POPs的快速构建。通过简单的间苯三酚与重氮盐偶联，得到三（β-羟基-偶氮）苯类结构单元，再通过不可逆的互变异构化得到三（β-酮-腙）环己烷结构单元，并使用先进的二维核磁共振技术，如15N-1H-HSQC和1H-1H-NOESY，对该异构化过程进行了详细而精确的表征。进一步地，以Fe3O4磁性纳米粒子为模板进行该聚合反应，一锅合成了具有超顺磁性的负载Fe3O4的酮腙型多孔材料Fe3O4@TKH-POPs。通过多种表征方式证明了Fe3O4@TKH-POPs材料具有以β-酮-腙环己烷为主体骨架的多级孔结构。.其次，本项目创造性地将该氨基功能化有机多孔聚合物材料用于磁共振造影剂和抗癌药物。本项目合成的TKH-POPs对乙腈蒸气的吸附能力高达66.3 mmol/g（273K和P/P0 = 0.98），在所有报道的材料中最高，在化合物的吸附领域表现出极高潜力。制备的酮腙型高响应磁性多孔材料是规则的球形结构，Fe3O4磁性纳米粒子均匀分散在多孔材料的骨架中，且具有良好的热稳定性。随后，本项目组将Fe3O4@TKH-POPs应用于MRI成像造影剂的研究中，通过实验证明其能够成功地被摄取到细胞中，且具备T2负性增强效应，成功地实现了该磁性纳米粒子穿透细胞膜进入癌细胞内达到使癌细胞成像的目标，证明该磁性纳米粒子在MRI成像造影剂方面具有很好的应用前景。.在项目执行期间，本项目共发表SCI论文2篇，申请并授权了1项专利，培养了博士毕业生一人，硕士毕业生2人，博士后一人出站，达到本项目的预期目标。