生物响应、多功能脂质-聚合物杂化纳米药物输送系统研究

The greatest challenge of chemotherapy, one of the most important methods for the clinical treatment of cancers, is that the chemotherapeutics hurt the healthy cells. Nanosized anticancer drug, especially biologically responsive nano drugs, improves the accumulation of drug in tumor and improves the efficiencies of anticancer with lower toxicity and other side effects.The aim of this project is to develop a novel method for the construction of biologically responsive lipid-polymer hybrid nanocarriers, including reduction-sensitive, pH sensitive and oxidation sensitive hybrid nanoparticles, for anticancer drug delivery.It is necessary to study the physical-chemical characteristic of the hybrid nanoparticles and responsive release of anticancer drug from the hybrid nanocarrier, and in cell level and animal level, study the interaction between the responsive hybrid nanoparticles and cells.Furthermore, tumor targeted nanocarriers and MRI-guiding funtionalized responsive lipid-polymer hybrid nanocarriers will also be designed based on this technique.The deep understanding of the relationship between the structures of responsive PEG containing lipid and antitumor ability is expected to provide the chance to develop the new generation of nanomedicine for cancer therapy.

化疗作为临床上治疗癌症的最重要手段之一,目前面临的最大难题是化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时损害健康细胞，造成毒副作用。生物响应性纳米载体为肿瘤化疗提供新的思路。本项申请拟发展一种构建生物响应脂质-聚合物杂化纳米粒子的新方法，在此基础上，针对肿瘤微环境的化学特性和肿瘤化疗的特点，分别研究具有还原响应、pH敏感和氧化响应的脂质-聚合物杂化纳米药物载体。系统表征杂化纳米载体的理化性能、响应性药物释放性质，在细胞水平研究抗肿瘤效果及载药杂化纳米粒子与肿瘤细胞的相互作用、细胞摄取行为及其在肿瘤细胞内的转运等，在整体动物水平研究药物分布、抗肿瘤生长能力；进一步将具有肿瘤靶向特性的靶向基团引入脂质，构建具有肿瘤靶向能力的生物响应脂质-聚合物杂化纳米载体；为了发展具有造影能力的纳米药物载体，将含钆-DTPA配合物的两亲性脂质引入杂化纳米粒子，制备高效、多功能的纳米药物载体。

为了提高化疗药物的输送效率和体内外抗癌效果，本项目在单响应/双重响应纳米载体、细胞靶向纳米载体、癌细胞内可活化线粒体靶向性纳米粒子的构建、体内外抗肿瘤性能及抗肿瘤机制进行了系统的研究。主要包括：（1）构建基于含二硫键两亲性高分子自组装形成的还原响应性纳米胶束，系统研究载体的理化性能、细胞摄取机制、细胞内转运及抗肿瘤能力；通过分子设计和自组装，赋予还原响应纳米载体磁场响应和生物素靶向能力，拓展还原响应聚合物在药物输送中的应用。（2）构建叶酸靶向还原敏感脂质-聚合物杂化纳米粒子用于抗癌药物阿霉素的体外体内抗肿瘤；发展可同时实现MRI造影和输送抗癌药物阿霉素的的多功能纳米药物；发现共载阿霉素和雷公藤甲素的还原响应型脂质-聚合物杂化纳米粒子具有明显的协同抗肿瘤作用。（3）发展制备两组分还原敏感脂质-聚合物杂化纳米粒子的新方法，并在体外和体内证明了载药两组分脂质-聚合物杂化纳米粒子具有良好的抗肿瘤性能；系统研究了纳米载体表面PEG密度对药物输送效率的影响，发现PEG密度对细胞水平和整体动物水平表现完全相反的作用。（4）利用还原响应性两亲性嵌段共聚物和阿霉素二聚体前药通过自组装形成双重还原敏感纳米药，不仅对癌细胞生长具有良好的抑制作用，而且降低对正常细胞毒性；构建兼具还原响应性和电荷反转/电荷转化的纳米胶束载体，有效阻抗蛋白质的非特异性吸附，避免带正电的纳米载体在血液循环中的快速清除，在肿瘤弱酸性环境中，实现胶束表面电荷由负/电中性变为正，增强肿瘤细胞摄取能力。发现还原响应性和电荷转化的协同作用显著提高载药纳米胶束的抗肿瘤能力。（5）发展了一种构筑肿瘤细胞活化线粒体靶向纳米药物载体的新方法，避免血液中快速清除，提高肿瘤富集能力。在肿瘤细胞内恢复纳米载体表面TPP的线粒体靶向能力。负载紫杉醇的肿瘤细胞活化线粒体靶向纳米载体在体外和体内均表现出极好的抗乳腺癌生长能力。