PGC1α的抗氧化应激效应在锌α 2糖蛋白增加胰岛素敏感性中的作用及其机制

Insulin resistance is the main cause in the pathogenesis of type 2 diabetes. Oxidative stress can directly lead to insulin resistance. Inhibition of oxidative stress can effectively improve the insulin resistance and prevention of type 2 diabetes. New adipocytokine zinc α2 glycoprotein (ZAG) can decrease body weight and improve insulin resistance, but the detailed mechanism is unclear. Our previous studies demonstrated that ZAG promoted the expression of anti-oxidative stress factors peroxidase enzyme proliferator-activated receptor co-activator factor 1α (PGC1α) in adipose tissue of mice. In the present study, we will explore the relationship between ZAG and oxidative stress, the effect of ZAG on PGC1α and the possible intracellular signaling pathways by using gene over-expression and RNA interference technology. The expected results will shed light on ZAG improves insulin sensitivity via against oxidative stress by increasing the expression of PGC1α, inhibiting ROS production. It will provide the experimental basis for the development of ZAG as anti-oxidant drugs.

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的主要原因，氧化应激可直接导致胰岛素抵抗。抑制氧化应激可有效地改善胰岛素抵抗而防治2型糖尿病。新的脂肪细胞因子锌α2糖蛋白（ZAG）具有减重和改善胰岛素抵抗的作用，但具体机制尚不清楚。我们前期的实验提示,ZAG能促进脂肪组织中抗氧化应激因子过氧化物酶增殖物激活受体共激活因子（PGC1α）。因此本课题从人整体水平和细胞水平探讨ZAG与氧化应激的关系，观察ZAG对PGC1α的影响以及涉及的细胞内信号通路，预期将阐明ZAG通过促进PGC1α的表达，抑制ROS产生，增加胰岛素敏感性的抗氧化应激机制，为开发针对ZAG的药物提供实验依据。

胰岛素抵抗是2 型糖尿病发病的主要原因，氧化应激可直接导致胰岛素抵抗。抑制氧化应激可有效地改善胰岛素抵抗而防治2 型糖尿病。锌α2 糖蛋白（Zinc-α2-glycoprotein，ZAG）是新近确认的脂肪细胞分泌的一种新型脂肪细胞因子。我们前期以及国外学者的研究表明，ZAG 是一个重要的体重和糖脂代谢调节因子。ZAG 可以减轻肥胖小鼠的体重，减少皮下和内脏脂肪的含量，降低空腹血糖，改善胰岛素敏感性。但具体的作用机制不清楚。本课题旨在从氧化应激的角度，探讨ZAG改善肥胖胰岛素抵抗的组织作用靶点和细胞内信号转导机制。结果表明，肥胖伴胰岛素抵抗的患者血清ZAG水平明显降低，并与体重、脂肪含量、BMI和胰岛素抵抗呈负相关关系。进一步脂肪组织水平的研究发现，ZAG减轻肥胖小鼠体重、减少皮下脂肪组织含量的同时，能够促进皮下脂肪组织中抗氧化应激因子过氧化物酶增殖物激活受体共激活因子（PGC1α）的表达。细胞水平的研究证实，ZAG能够剂量依赖性地抑制脂肪细胞中活性氧族（ROS）的产生, 促进PGC1α的表达。提示ZAG通过直接抑制PGC1α的表达，抑制ROS的产生，发挥抗氧化作用，改善胰岛素敏感性，为将来开发针对ZAG的减肥和改善胰岛素敏感性的药物具有重要的临床意义。