NDRG2在细胞内质网应激及肝脂质代谢中的作用

The unfolded protein response (UPR) trigered by endoplasmic reticulum stress (ERS) is an adaptive response in eukaryotic cells and is carried out mainly through IRE1, PERK and ATF6. Currently, although the signal transdution and the action mode of the above pathways have been extensively investigated, UPR regulation as well as its influence on cellular function have not been clarified completely. We firstly reported NDRG2 as a tumor suppressor gene and a stess-responsive gene. Our previous studies showed that NDRG2 is invovled in cell apoptosis or survival when the cells are challenged by various stress factors such as hypoxia and lipotoxicity. Most recently, we found that NDRG2 interacts with PERK and is involved in hepatic cell lipid metabolism during ERS, but the detailed mechanism as well as its effect on cellular function await an in-depth investigation. In this project, we plan to use Ndrg2-KO mouse model, along with molecular and cellular technique, to further determine the role of NDRG2 in ERS/UPR and hepatic lipid metabolism; to explore the upstream regulation of NDRG2; to clarify the underlying mechanism through which NDRG2 regulates ERS/UPR and lipid metabolism; finally to analyze the relevance of its domain in this process. This study will interprete the biological function of NDRG2 from a new aspect and will enrich the theroy about UPR regulation.

内质网应激（ERS）触发的未折叠蛋白反应（UPR）是真核细胞的一种适应性反应，主要经由IRE1、PERK和ATF6三个分支介导。目前尽管对上述各通路的信号传递和作用方式已有较多研究，但特定条件下UPR的调控及其对细胞功能的影响尚未完全阐明。NDRG2是我们首先报道的新抑癌基因和应激反应基因，前期研究显示在缺氧、脂毒性等多种应激条件下NDRG2参与细胞凋亡或存活；新近发现，NDRG2可与PERK相互作用，并且在内质网应激时参与肝细胞脂质代谢，但具体作用方式和功能效应仍待深入研究。基于此，本项目拟利用已有的Ndrg2-KO小鼠，结合细胞和分子水平研究，进一步确认NDRG2在ERS/UPR和肝脂质代谢中的作用；探索其上游调控机制；阐明NDRG2调节UPR及脂质代谢的分子机制；最后，解析NDRG2功能结构域在其中的作用。本项目从新的视角阐释NDRG2的生物学功能，并有助于丰富UPR调控机制的理论。

内质网应激（ERS）触发的未折叠蛋白反应（UPR）是真核细胞的一种适应性反应，广泛参与细胞稳态维持及代谢、炎症、肿瘤等生理病理过程。UPR主要经由IRE1、PERK和ATF6三个分支介导，尽管对上述各通路的信号传递和作用方式已有较多研究，但特定条件下UPR的调控及其对细胞功能的影响尚未完全阐明。NDRG2是我们首先报道的新抑癌基因和应激反应基因，早期研究显示其在缺氧、脂毒性等多种应激条件下参与细胞存亡调控。但 NDRG2是否参与内质网应激和脂质代谢及其作用方式和功能效应均未报道。本项目利用Ndrg2-KO小鼠、NDRG2过表达/敲减细胞模型，旨在确认NDRG2在ERS/UPR中的作用，揭示NDRG2调节UPR的具体分子机制及其功能效应，探讨NDRG2调节肝脂质代谢的作用与机制，并在肿瘤细胞模型中研究NDRG2调控肿瘤脂代谢的方式和效应。主要发现如下：①内质网应激物可诱导NDRG2表达上调，后者作为共因子与PERK结合增强UPR三支路中PERK支路，进而促进ERS诱导的细胞凋亡；而Ndrg2缺失导致小鼠肝UPR减弱，ERS时细胞凋亡减少。②Ndrg2 KO小鼠肝组织甘油三酯含量较野生型小鼠明显增加，但不论在普通饲料还是高脂饲料喂养下，小鼠的血脂、肝功能均无明显差别；脂代谢相关基因PCR检测发现Ndrg2 KO PGC-1a降低；NDRG2与脂蛋白脂酶LPL存在相互作用，且NDRG2酯酶回复突变体具有酯酶活性。③肝癌细胞中，NDRG2通过抑制AMPK/ACC，抑制低糖时脂肪酸氧化，从而阻抑低糖代谢应激条件下的能量稳态维持和细胞存活。本项目从新的视角揭示了抑癌基因NDRG2在内质网应激和脂代谢过程中的生物学功能，丰富了UPR调控机制以及肿瘤脂代谢调控的理论。项目研究期间在 FEBS Lett，Biochem Biophys Res Commun，Sci Rep等期刊发表标注本基金的论文4篇。培养研究生3人，其中博士生2人，硕士生1人。1人获评陕西省优秀博士学位论文。