抑癌基因NDRG2在肿瘤代谢重编程中的作用及其分子网络调控机制

Malignant tumor grow and proliferate rapidly, which need plenty of nutrients and energy supply. Tumor metabolism changes significantly to adapt to tumor occurrence and development, and the characteristics of tumor metabolism are follows: glucose aerobic glycolysis, enhanced lipid and nucleotide biosynthesis, and these tumor metabolic characteristics become the new malignant phenotype. The metabolic derangements in cancer cells may arise from aberrant signaling due to oncogene activation such as MYC, and tumor suppressor gene inactivation such as p53. However, the mechanisms of p53 and Myc signaling drive cancer metabolism reprogramming remains unclear. The tumor suppressor gene NDRG2, which is cloned by our research group, is the target gene regulated by Myc and p53. In addition, NDRG2 inhibits lactic acid accumulation and glucose consumption in tumor glycolysis. On this basis, we prefer to firstly clarify the function of NDRG2 in tumor metabolism, analyze the metabolic pathway and target regulated by NDRG2; Secondly, to analyze the role of NDRG2 in Myc-induced tumor aerobic glycolysis and glutamine catabolism; Finally, to explore the the role of NDRG2 in p53 inhibition in the malignant phenotype of tumor metabolism. Our study will not only further understand the molecular mechanisms of NDRG2 inhibition of tumorigenesis and development, but also expect to discover new Ndrg2-related metabolic targets, and provide clues for the prevention and treatment of malignant tumor.

恶性肿瘤生长和增殖迅速，需要充足的营养物质和能量供给。肿瘤细胞代谢出现明显改变以适应肿瘤的发生和发展，其主要表现为：葡萄糖有氧酵解代谢，脂类和核苷酸生物合成增强，肿瘤代谢特征已经成为新的肿瘤恶性表型。肿瘤代谢异常与癌基因MYC 的活化与抑癌基因P53的失活密切相关，但是其具体分子机制尚未阐明。本课题组克隆的抑癌基因 NDRG2是转录因子Myc和p53的靶基因，能够抑制肿瘤细胞糖酵解代谢产物乳酸的产生和葡萄糖的消耗。在此基础上，本课题：首先明确NDRG2在肿瘤代谢中的作用，分析NDRG2调控肿瘤代谢途径和靶点；然后分析NDRG2在Myc诱导的肿瘤细胞有氧酵解和谷氨酰胺分解代谢中的作用；最后探索NDRG2在p53抑制肿瘤代谢恶性表型中的作用。本研究不仅为深入理解NDRG2抑制肿瘤发生和发展的分子机制，而且期望发现新的调控肿瘤代谢靶点，为肿瘤治疗提供线索。

本项目的研究目标是初步阐明NDRG2在肿瘤代谢重编程中的作用，分析NDRG2调控肿瘤代谢途径和靶点。项目实施5年来，针对结肠癌、肝癌和乳腺癌等对NDRG2在物质代谢中的作用及其机制展开了研究。项目研究中的主要发现是：① NDRG2经由Beta-catenin--C-Myc通路的抑制而实现对肿瘤糖酵解代谢途径各种关键酶的下调，导致糖耗降低和乳酸生成减少。NDRG2减少结肠肿瘤谷氨酰胺分解代谢的作用亦由Beta-catenin--C-Myc通路而实现。同时NDRG2还可与GLUT1共定位细胞质并呈物理结合，促进GLUT1泛素化和蛋白酶体依赖的降解，进一步减少细胞的糖摄取；② NDRG2经由HIF1α—P16通路而减少丙酮酸脱氢酶激酶PDK1的基因表达，解除对丙酮酸脱氢酶复合体活性的抑制作用，增强肿瘤细胞的三羧酸循环流量和ATP的生成；③在低糖环境下，NDRG2通过AMPK活性调节而抑制脂肪酸氧化而减少细胞的ATP生成，加剧肝癌细胞的能量耗竭和氧化应激，增加细胞凋亡，从而降低缺糖应激时肝癌细胞的存活能力；④ NDRG2作用于PERK通路，在基因转录环节通过影响各亚基含量而抑制蛋白酶体活性，此外还可与NRF1相互作用而抑制蛋白酶体活性，具有限制内质网应激所促发的UPR的作用；⑤ NDRG2在p53介导的化疗引起的肿瘤细胞凋亡中具有调节作用，NDRG2 可以延长Bad的半衰期, 稳定其与p53在线粒体内的结合，降低化疗抵抗。NDRG2还可通过影响糖代谢而改变肿瘤细胞的药物敏感；⑥ 条件性ndrg2基因剔除小鼠模型的研究表明其在结肠癌细胞分化、炎症反应及肿瘤发生中都具有重要的调节作用。ndrg2表达缺失显著降低E-cadherin在肠上皮细胞的表达，促使肠上皮细胞间粘附连接不完整和黏膜屏障功能障碍，导致肠黏膜通透性增加，从而加剧DSS诱导的肠道炎症反应和结肠癌的发生。项目研究期间在 Oncogene、Cell Death Dis等期刊发表标注本基金的论文15篇，其中有8篇的影响因子大于5.0。培养研究生10人，其中博士生6人。2人获评陕西省优秀博士学位论文，2人获评总后勤部科技后备人才，1人获评陕西省科技新星，1人获全国医学生化青年论坛一等奖。