他汀预处理对骨髓间充质干细胞靶向归巢修复梗死心肌的影响及其机制研究

Poor engraftment of donor bone morrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) limits reparative capability of the therapy. Mobilization and migration of MSCs are mainly controlled by stromal cell-derived factor 1 (SDF-1) and its receptor CXC chemokine receptor 4 (CXCR4). Our previous study demonstrated that ATV increases MSCs migration ability and improves cardiac performance due to up-regulated expression of CXCR4, meanwhile decreases the expression of miRNA-146a. Therefore, we designed the study to investigate whether atorvastatin could enhance CXCR4 expression of MSCs by inhibiting miRNA-146a and promote them homing toward the injured myocardium. After transfecting miRNA-146a mimics/inhibitors and lentiviral vector, by detecting cardiac function, histology and molecular biology related indicators, we will explore the mechanism of atorvastatin pretreatment on the homing, survival, differentiation and transplantaion efficacy of mesenchymal stem cells after acute myocardial infarction both in vitro and in vivo.

疗效低下是干细胞移植治疗急性心肌梗死的突出难题。干细胞归巢至梗死心肌的数量较少是其重要原因之一。SDF-1/CXCR4生物学轴在骨髓间充质干细胞（MSCs）归巢、定植到损伤部位参与修复的过程中发挥重要作用。我们的前期研究发现，阿托伐他汀预处理可增加MSCs表面CXCR4的表达，并提高MSCs的迁移和归巢能力，同时引起miRNA-146a的表达降低。有鉴于此，我们提出假设：他汀可通过降低miRNA-146a的表达来增加MSCs表面CXCR4的表达，以增加干细胞的迁移和归巢能力，进而促进梗死心肌修复改善心功能。我们拟在体外和体内实验两个层面上，通过转染miRNA-146a mimics/inhibitors、慢病毒载体使miRNA-146a过表达/低表达，检测心功能、组织学和分子生物学等相关指标，以探索阿托伐他汀预处理对MSCs向梗死心肌归巢、存活、分化和移植疗效的影响及其相关机制。

疗效低下是干细胞移植治疗急性心肌梗死的突出难题。干细胞归巢至梗死心肌的数量较少是其重要原因之一。SDF-1/CXCR4生物学轴在骨髓间充质干细胞（MSCs）归巢、定植到损伤部位参与修复的过程中发挥重要作用。本研究在前期工作的基础上，在体外和体内实验两个层面上，通过RT-PCR、流式细胞术、Western Blot等方法检测MSCs中miRNA-146a和CXCR4在不同处理条件下的表达情况，通过转染技术使miRNA-146a过表达/低表达，证明他汀可通过降低miRNA-146a的表达来增加MSCs表面CXCR4的表达，以增加干细胞的迁移和归巢能力，进而促进梗死心肌修复改善心功能。初步阐明了阿托伐他汀预处理促进MSCs迁移和归巢的机制，证明阿托伐他汀预处理MSCs可促进梗死心肌修复改善心功能，可进一步提高骨髓MSCs移植治疗急性心肌梗死的疗效。与转基因修饰的方法不同，阿托伐他汀预处理促进MSCs归巢简便易行，具有明显的临床转化优势。我们另辟蹊径解决MSCs在急性心肌梗死区存活数量少的问题，为今后提高干细胞的疗效拓展思路。