基于微流控芯片的涎腺腺样囊性癌分子靶向治疗基础研究

涎腺腺样囊性癌（ACC）是口腔颌面部常见恶性肿瘤，其生长方式的高度侵袭性和易转移性给临床治疗带来极大困难。近年处于化学和生物分析研究前沿的微流控芯片技术正逐渐向医学领域渗透，显示了广阔的应用前景。本项目拟以ACC为研究对象，以微流控芯片技术为主要手段，构建并优化细胞三维共培养研究平台，共培养ACC细胞、癌相关成纤维细胞（CAF）、正常成纤维细胞、血管内皮细胞等于细胞外基质中，考察在三维基质内CAF诱导的ACC细胞降解基质及血管内皮细胞生成血管等生物学过程，筛选CAF作用于ACC细胞和血管内皮细胞的特异性靶点，选择合适的靶向治疗药物进行ACC分子靶向治疗，抑制CAF诱导的ACC转移。本研究旨在明确针对CAF的ACC分子靶向治疗的特异性靶点，发展ACC综合治疗模式。鉴于细胞三维共培养微流控芯片平台在很大程度上的普适性，本项目也将为其它肿瘤微环境研究提供一种新的技术手段。

涎腺腺样囊性癌（ACC）是口腔颌面部常见恶性肿瘤，其生长方式的高侵袭性和易转移性给临床治疗带来极大困难。本项目以微流控芯片为主要技术平台，以ACC为主要研究对象，针对癌相关成纤维细胞（Carcinoma-associated fibroblasts, CAF）对ACC侵袭的作用及其生物学机制进行了深入的研究，同时也对抗ACC诱导的血管新生、ACC多器官转移、ACC临床病例对化疗药物的敏感性等进行了研究。本研究结果表明ACC来源的CAF具有较强的侵袭和迁移能力，并且能够促进ACC肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。CAF促进ACC侵袭的机制之一可能是CAF通过在ECM中建立侵袭通道而促进肿瘤细胞的侵袭。而且，我们进一步发现ACC来源的CAF可以分泌MMP2和CXCL12，以促进肿瘤侵袭,阻断该信号通路可能会抑制ACC广泛侵袭到周边组织，提高患者的生存质量。本研究还构建了肿瘤多器官转移微流控芯片模型，该芯片模型能够在一定程度上替代动物模型。我们发现AMD3100可以能够抑制ACC肿瘤细胞在芯片模型及裸鼠模型的多个器官转移，提示AMD3100可用于抑制ACC的体内转移。对于肿瘤诱导血管新生的研究结果表明，ACC肿瘤细胞在血管新生微流控模型和裸鼠模型中显示相似的诱导血管新生能力，提示该微流控模型可以部分取代动物模型；微流控模型和裸鼠模型研究结果均表明anti-VEGF、SU5416、PI-103能有效抑制ACC-M诱导的血管新生。基于多维多浓度微流控芯片药敏检测体外模型的研究结果表明PTX、CDDP、5-FU联合用药可以诱导ACC患者肿瘤来源的原代细胞发生凋亡，而且化疗药物的反应存在个体差异性，提示个体化的药敏试验是个体化治疗的前提，该芯片可能是进行个体化药敏试验的理想平台。