人类复杂疾病连锁不平衡基因定位的统计方法研究

With the development of genotyping technology, the linkage-disequlibrium(LD) mapping or association analysis with data of multiple markers haplotypes or genotypes becomes one of major statistical methods for identifying disease genes of human being. However, there exist several challenges for current statistical methods. The first is that, when haplotypes are not directly observed and only genotype data at multiple markers are collected, it needs to estimate haplotype phases and frequencies. The second is that most LD statistical methods based on population-level are developed with the assumption of Hardy-Weinberg equilibrium (HWE), which might be affected by population admixture. The third is that it is almost assumed in those analyses that genetics data are without errors; however, even very small genotype error rate can bias the results of genetic analysis. Therefore, the purpose of our research is first to develop genotype-based statistic, second to develop statistic which is based on composite LD and is robust to population admixture, and third to develop statistic which is not affected by genotype errors. Due to considering several practical problems in genetic analysis, our researcher will be helpful for how to effectively and accurately identify disease genes of human being.

随着基因分型技术的不断发展，利用多个遗传标记的单体型或基因型数据的连锁不平衡定位研究或关联研究成为鉴定人类复杂疾病基因的主要方法之一。 然而，目前鉴定人类复杂疾病基因的统计方法存在几点不足：一是基于单体型的统计方法需要已知单体型的频率，当仅具有基因型数据时需要估计单体型频率；二是大部分现有的基于连锁不平衡指数的统计方法利用群体样本，要求群体随机交配即存在哈迪-温伯格平衡，它可能受到群体混杂/分层的影响。三是在进行统计分析时通常潜在的假定遗传数据没有错误，而即使很小的遗传数据误差即基因型错误都会导致分析结果的偏差。本研究将针对第一点不足构建基于基因型数据的统计量，针对第二点不足构建基于复合连锁不平衡指数的统计量和不受群体混杂影响的统计量，针对第三点不足构建不受基因型错误影响的统计量。我们的工作考虑了遗传分析中出现的几个实际问题，研究的成果将对如何更有效更准确地鉴定人类复杂疾病基因提供帮助。

随着基因分型技术和DNA测序技术的的不断发展和完善，利用多个遗传标记的单体型或基因型数据的连锁不平衡定位研究或关联研究成为鉴定人类复杂疾病基因的主要方法之一。 然而，目前鉴定人类复杂疾病基因的统计方法存在几点不足：一是基于单体型的统计方法需要已知单体型的频率，当仅具有基因型数据时需要估计单体型频率；二是大部分现有的基于连锁不平衡指数的统计方法利用群体样本，要求群体随机交配即存在哈迪-温伯格平衡，它可能受到群体混杂/分层的影响。三是尽管全基因组关联研究鉴定了大量的常见变异，但对大部分复杂疾病来说，由全基因组研究发现的关联只能解释一部分遗传率。有研究表明稀有变异能解释复杂疾病的无法由常见变异解释的遗传率。然而，由于稀有变异具有极低的频率，鉴定常见变异的统计方法通常很难检测到稀有变异。本研究针对第一点和第二点不足构建基于基因型数据和不受群体混杂影响的统计方法。针对第三点不足构建能够定位稀有变异的统计方法。主要结果如下：针对多个标记基因型数据，运用主成分分析方法提出了一个基于病例-父母家系数据的统计量TPC定位疾病基因。构建了一个能检测关联或母系遗传效应的统计量max_PC。提出了一个基于病例-父母样本差向量的适应策略检测稀有变异。针对精细定位人类复杂性状基因位点，拓展了基于熵的连锁不平衡指数到使用病例-父母和无关的对照-父母设计的家系研究。拓展了哈迪-温伯格不平衡(HWD)检验到多个标记位点对疾病易感位点(DSL)进行单体型关联分析。扩充了对疾病基因进行关联分析的主成份分析统计量PCEL和熵统计量TGE到数量性状，利用选择基因型对QTL进行关联分析。对我国6个地区汉族人群9项人类群体遗传学特征的对应分析。我们的工作考虑了遗传分析中出现的几个实际问题，模拟研究和实例分析证实了提出的新统计量具有优良的统计性质。 研究的成果对如何更有效更准确地鉴定人类复杂疾病基因提供帮助。