基于静息态功能磁共振的急性甲亢肌病大脑活动变化及其分子机制研究

Acute thyrotoxic myopathy (ATM) is a rare but serious complication of hyperthyroidism. It includes different degrees of encephaledema or cerebral hemorrhage with obscure pathogenesis, presenting as abrupt onset of bulbar palsy with neurologic manifestations, especially choking in drinking water and swallowing, showing that brain function or structure has changed. However, its radiological examination findings is unclear. In the previous data of our group, we found that the resting-state FMRI images of ATM patients with swallowing difficulties as the main symptoms exhibited lower ALFF and decreased FC in precentral gyrus、central gyrus、cingulate gyrus and other brain regions, These findings are support of our hypothesis that abnormal functional activities in above regions may influence the pathogenesis of ATM. Therefore this study, we are focusing on the influence of cerebral activities on the ATM symptoms through analyzing the ALFF 、ReHo and FC in resting-state FMRI images in levels of molecule, tissue，organ and animal model. At the same time, we will combine application of proteomics to explore distinction of brain tissues in Hyperthyroidism rats with swallowing difficulties in protein. This research is important and valuable for further exploring the early diagnosis and prevention in ATM.

急性甲亢肌病（ATM）是甲亢较少见的严重并发症，存在不同程度的脑水肿或脑出血，表现为急性延髓麻痹，尤以饮水呛咳、吞咽困难最常见，提示大脑功能或结构变化，但相关影像学表现尚不明确。本课题组的前期研究发现，以吞咽困难为主要症状的ATM患者静息态功能磁共振（FMRI）图像显示中央前回、中央后回、扣带回等脑区ALFF及FC强度下降， 推测该脑区功能活动异常可能参与发病机制。本课题拟在人群研究、动物层次，对静息态FMRI图像进行ALFF、FC、Reho分析，研究大脑功能区变化对ATM症状的影响，同时应用蛋白质组学整合研究策略，筛选并验证甲亢大鼠伴吞咽困难的脑组织的差异蛋白，为进一步早期预防诊断ATM提供新的理论依据和实验基础。

急性甲亢肌病（ATM）是甲亢较少见的严重并发症，存在不同程度的脑水肿或脑出血，表现为急性延髓麻痹，尤以饮水呛咳、吞咽困难最常见，提示大脑功能或结构变化，但相关影像学表现及具体发病机制尚不明确。促甲状腺激素受体抗体(TRAb)作为一种Graves病中特异性存在的甲状腺自身免疫抗体，可与促甲状腺激素受体（TSHR）结合后激活受体后相关信号通路，在Graves病发病过程中起到重要作用。本研究通过临床ATM病例静息态功能磁共振（rs-fMRI）图像分析、有ATM趋势的Graves病Lewis大鼠模型、小鼠小胶质细胞（BV-2）实验及临床ATM标本转录组学研究，探索TRAb在ATM发病过程中的作用及其机制。本研究结果显示：与甲亢患者相比，ATM患者右内侧额上回ReHo值降低、左侧脑岛DC值增加，右侧额上回DC值减少，并且双内侧额上回与左侧补充运动区连接增强；与正常组相比，ATM患者左侧三角部额下回ALFF值明显降低、右内侧额上回ReHo值降低、左侧补充运动区及背外侧额上回DC值也显著减少、左侧三角部额下回与左侧颞下回及额中回之间以及左侧补充运动区与右内侧额上回之间功能连接均明显减弱，上述异常的脑功能活动值与血清甲状腺激素及抗体存在一定的相关性。临床ATM患者外周血转录组学对差异基因筛选后，主要体现在Cox17、COX6C、CD40这三个差异基因，其与氧化磷酸化、T细胞免疫应答有关，与甲亢个体相比，差异mRNA主要富集于细胞因子、免疫补体途径等通路上；大鼠模型局部脑组织及BV-2细胞上表达功能性TSHR，TRAb可在蛋白水平上诱导脑组织及BV-2细胞TSHR的表达增加，并激活TSHR下游通路PI3k/AKt-mTor相关因子的磷酸化。进一步研究发现，M22经TSHR促使BV-2细胞向M1型极化发展，促进炎症级联反应，参与ATM的发病过程。至此，本研究通过体内外实验、临床标本rs-fMRI研究及转录组学多个层次证实了部分脑区的异常功能性活动可能导致ATM延髓麻痹症状的出现，并且TRAb是影响ATM脑区功能的重要分子，未来可进一步探索rs-fMRI与TRAb在ATM发病及病情严重程度评估的临床应用价值。