蒙古族抗结核药物致肝损伤与药物代谢酶的基因关系研究以及去甲基化的防治效果的探讨

In the process of treat TB, the standard anti-tb drugs all have varying degrees of liver cell toxicity, anti-tuberculosis drug induced liver injury (anti - tuberculosis drug - induced hepatic injury, ADIH) incidence was 11.9%, there is an obvious individual differences. Besides drug metabolic enzyme gene polymorphism, ADIH causes maybe the CpG island methylation and methylation spectrum could be the decision factors that affect drug metabolism enzymes. By case-control study to investigate the Mongolian people with TB anti-tb drug metabolic enzyme gene polymorphism and CpG island methylation with anti-tuberculosis drug induced liver injury (ADIH). By utilizing the method of molecular epidemiology and molecular biology techniques to learning drug metabolic enzyme gene mutation distribution in ADIH patients. Exploring the possibility of genetic testing the individual susceptibility.Through animal experiments confirmed the relationship between anti-tb drugs gene polymorphism and ADIH. Using drugs of demethylation to prevention and treatment of ADIH model rats, the comprehensive analysis of the role of drug metabolic enzyme gene in the development of CpG island methylation in ADIH, for ADIH early screening, treatment and prevention.

结核病的治疗过程中，标准抗结核化疗药均有不同程度的肝细胞毒性，抗结核药物致肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced hepatic injury, ADIH）发生率为11.9%，存在明显的个体差异。ADIH发生原因除了药物代谢酶基因多态性以外，考虑CpG岛甲基化水平和甲基化谱可能是影响药物代谢酶活性的决定因素。通过病例对照研究探讨蒙古族结核病患者抗结核药物代谢酶基因多态性以及CpG岛甲基化与抗结核药物致肝损伤（ADIH）的关系；运用分子流行病学方法和分子生物学技术，了解药物代谢酶基因变异在ADIH病人中的分布；探索通过基因检测确定个体易感性的可能性。通过动物实验进一步证实抗结核药物基因多态性与ADIH的关系；利用去甲基化药物对ADIH模型的大鼠中进行预防和治疗，综合分析药物代谢酶基因CpG岛甲基化在ADIH发展中的作用，为ADIH的早期筛检、治疗和预防提供依据

研究背景：抗结核药物致肝损伤（Anti-tuberculosis drug-induced hepatic injury，ATLI）是结核患者抗结核治疗常见的副作用之一，也是导致抗结核治疗失败的重要原因。其影响因素众多，发病机制复杂，日益受到国内外社会的广泛关注。研究内容：本研究通过病例对照研究，从人群整体水平研究蒙古族结核患者ATLI与CYP2E1、NAT2和GST基因多态性和启动子区甲基化水平的关系。通过动物实验，建立ATLI动物模型，探讨5-氮杂-2-脱氧胞苷（5-Aza-CdR）和茵栀黄口服液对ATLI的预防和治疗作用。重要结果：NAT2基因481与590位点交互项、慢乙酰化型和基因启动子区甲基化是蒙古族结核病患者ATLI发生的危险因素；CYP2E1基因启动区甲基化水平是ATLI发生的保护因素；5-Aza-CdR、茵栀黄口服液对ATLI大鼠有一定的预防和治疗作用。关键数据：205名蒙古族结核病患者中ATLI检出率为21.95%；NAT2慢乙酰化型发生ATLI的风险是快乙酰化型的3.56倍；NAT2基因481与590位点的交互项可增加ATLI的风险（OR=2.108,95%CI:1.339～3.320）；NAT2基因启动子区总体甲基化水平影响ATLI的发生（P＜0.05），且是独立影响因素（OR=8.371，95%CI：2.391～29.315）；CYP2E1基因启动子区总体甲基化水平可降低ATLI发生（OR=0.317，95%CI：0.138～0.726)；5-Aza-CdR、茵栀黄口服液组大鼠肝组织损伤较轻，NAT2、CYP2E1和GSTM1蛋白表达量降低，但各组大鼠NAT2、CYP2E1和GSTM1基因甲基化水平未发现差异。科学意义：探讨ATLI的发病机制，研究5-Aza-CdR和茵栀黄口服液对ATLI的影响，为临床预防和治疗ATLI提供数据支持，具有重要的现实意义。