探索GABAA受体γ2亚基基因多态性rs424740影响自杀企图的调控机制

Suicidal behavior is a complex behavior disorder, and there is no effective way to.predict, evaluate and treat it so far. In recent years, GABA system has shown more and more important role in suicide mechanism. GABAA receptor activation, can lead to increased impulse, thereby increasing the risk of suicide. Previous studies found that: GABAA receptor γ2 subunit (GABRG2) gene polymorphism rs424740 was related with suicide attempt, and it may be an expression quantitative trait loci (eQTL). We speculate that: rs424740 polymorphism site mutation may increase binding with miRNA, then inhibite GABRG2 expression, which then results in changes of GABAA receptor function, thus affects the impulse and the risk of suicide attempt. This study intends to confirm whether rs424740 is an eQTL and its relationship with impulsivity and suicide attempt in peripheral blood samples in MDD, and confirm the regulatory mechanisms of rs424740 on miRNA to inhibite gene expression and the ffect of rs424740 on the electrophysiological Properties of GABAA Receptor in HEK293T cells. This study will elucidate the regulatory mechanism of rs424740 in suicide attempt and provide biological targets for the prediction and treatment of suicidal behavior.

自杀行为是复杂的行为障碍，目前尚无有效的预测及干预手段。近年来GABA系统在自杀机制中呈现出越来越重要的作用。GABAA受体激活后，可导致冲动性增加，从而增加自杀风险。前期研究发现：GABAA受体γ2亚基（GABRG2）基因多态性rs424740与自杀企图有关，可能是表达数量性状位点（eQTL）。我们推测：rs424740多态性位点发生突变后，与miRNA结合增强，抑制GABRG2表达，导致GABAA受体功能发生变化，从而影响冲动性及自杀企图风险。本研究拟首先在抑郁症人群外周血样本中证实rs424740是否为eQTL及其与冲动性、自杀企图的关系；其次，在HEK293T细胞中证实rs424740多态性对miRNA抑制基因表达的调控机制，同时证实rs424740多态性对GABAA受体电生理特性的影响。本研究将阐明rs424740在抑郁症自杀企图中的调控机制，为自杀行为的预测及治疗提供生物靶标。

主要研究内容：.本研究分两部分进行。.①探索GABRG2基因多态性与抑郁症、自杀行为及认知功能等相关特质的关系。.对所有受试者GABRG2基因多态性进行基因分型，受试者完成多项认知功能测试及量表评估，分析GABRG2基因多态性及注意偏倚、处理速度、决策功能等认知缺陷与抑郁症、自杀行为及其他相关特质的关系，并采用机器学习方法构建自杀风险预测模型。.②探索EPHX2及P2X2基因与抑郁症、认知功能及自杀行为的关系。.a.受试者在基线期完成多项认知功能测试及量表评估，对EPHX2及P2X2基因多态性进行分型，检测EPHX2及P2X2基因的mRNA表达水平及甲基化水平，分析基因多态性、mRNA表达水平及甲基化水平与抑郁症、自杀行为及认知功能的关系。.b.抑郁症患者在随访的多个节点均完成认知功能测试及量表评估，检测mRNA表达水平及甲基化水平，分析mRNA表达水平及甲基化水平与抑郁症状、认知功能及自杀行为改善情况的关系。.重要结果：.①未发现rs424740与抑郁症自杀行为及相关特质的阳性结果。发现GABRG2基因多态性rs211034与抑郁症自杀行为相关，该位点的等位基因A是自杀行为的保护因子，并与情感疏忽有交互作用。GABRG2基因多态性对自杀行为存在一定的影响，且这种影响是独立于抑郁症的。.②发现抑郁症患者存在情绪偏倚及决策学习能力受损。rs211034在儿童期性虐待对情绪词及自杀词反应时间的影响中具有中介作用。加入认知功能结果的自杀风险预测模型较仅使用人口学信息及量表结果的模型具有更高的预测效能，这提示认知功能对抑郁症患者的自杀风险具有一定预测作用。.③发现P2X2基因rs2020259124、EPHX2基因rs9331949位点与抑郁症风险高度相关，其中认知缺陷可能是EPHX2基因rs9331949位点与抑郁症风险的中介因素。另外，EPHX2基因的多个多态性位点与自杀行为相关。.科学意义：.①本研究提示GABRG2、EPHX2及P2X2基因可能是抑郁症自杀行为的生物标记物，可结合临床评定量表预测抑郁症患者的自杀风险。.②本研究为将来在动物及细胞实验中探索基因对行为学、突触功能和信号转导的影响奠定基础。.③本研究发现认知功能可以用于预测抑郁症患者的自杀风险，并基于此构建临床可用的自杀风险预测模型，对于自杀高危人群的识别、抑郁症患者个体化诊疗方案的制定具有重要意义。