B细胞CLL/淋巴瘤2关联抗凋亡基因-1在应激所致抑郁行为中的作用

应激导致的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进和神经可塑性改变被认为是应激导致抑郁的病理机制，但其深入分子机制并不清楚。B细胞CLL/淋巴瘤2关联抗凋亡基因1（B-cell CLL/lymphoma 2-associated athanogene-1，BAG-1）能够调节决定下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR），并能调节对可塑性起关键作用的细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated protein kinase, ERK）通路，有可能在应激致抑郁调控中扮演重要角色。为探讨BAG-1在应激所致抑郁行为中的作用，本项目拟分别采用应激抑郁动物模型和抗抑郁动物模型考察BAG-1、GR、ERK和行为的关系，并通过BAG-1抑制等手段考察BAG-1在抑郁行为中的关键作用。有望为抑郁症机制研究带来新的突破。

应激是导致抑郁行为障碍的重要因素，应激导致的下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴持续亢进和神经可塑性损伤被认为是应激导致抑郁的两大病理机制，但深入的分子机制并不清楚。B细胞CLL/淋巴瘤2关联抗凋亡基因1(B-cell CLL/lymphoma 2-associated athanogene-1, BAG-1)作为糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)的共伴侣分子，能够调节决定HPA轴反应性的GR受体的功能，也能够调节对神经可塑性起关键作用的细胞外信号蛋白调节激酶(extracellular signal-regulated protein kinase, ERK)信号通路。为此，本研究采用慢性强迫游泳应激抑郁动物模型，初步探讨了BAG-1在应激导致抑郁机制中的作用。主要结果如下：.1. 慢性强迫游泳应激导致动物产生抑郁行为，应激动物主要表现为体重增长降低，探究兴趣降低和快感缺乏。.2. 慢性强迫游泳应激降低了海马BAG-1的蛋白表达水平。.3. 慢性强迫游泳应激没有改变海马GR总蛋白表达水平，但显著升高了海马神经元细胞质GR表达水平。 .4. 慢性强迫游泳应激升高了海马P-ERK1和P-ERK2的表达水平，没有引起ERK1和ERK2的变化。.5. BAG-1，GR，P-ERK1/2 与抑郁行为多项指标显著相关。. 综上所述，应激降低了BAG-1的表达水平，使GR过分集中于细胞质，并且升高了P-ERK1/2的表达水平，提示应激可能通过降低BAG-1引起GR转核功能障碍和ERK信号通路激活，进而损伤HPA功能和神经可塑性，并最终导致抑郁行为。