5-HT/5-HT2AR/PKC 通路、Orexin 对慢性间歇低氧诱导舌下神经长时程易化的调控

间歇低氧可诱导呼吸长时程易化（LTF）及呼吸活动渐进性增强，而阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种典型的慢性间歇低氧形式，呼吸 LTF 可能是 OSAHS 的一种代偿性反应。诱导和增强舌下神经及咽扩张肌 LTF，有利于保持上气道的开放。LTF 的诱导与 5-HT 及其受体密切相关，中枢神经 5-HT 能神经元主要位于脑干中缝背核，而中缝背核又接受下丘脑 Orexin 能神经元的投射。.本课题以此为切入点，开展以下研究：（1）建立研究平台，即建立模拟人体 OSAHS 模式慢性间歇低氧及诱导的舌下神经 LTF；（2）探讨慢性间歇低氧整体动物模型舌下神经 LTF 中的 5-HT/5-HT2AR/PKC 通路的存在；（3）探讨 Orexin 在舌下神经 LTF 调控中的作用；（4）从整体水平探讨舌下神经 LTF 发生的中枢－外周机制和细胞内信号转导途径。

本项目的研究内容包括四个部分：分别为：（一）建立研究平台，即建立模拟人体 OSAHS 模式慢性间歇低氧及诱导的舌下神经 LTF；（二）探讨慢性间歇低氧整体动物模型舌下神经长时程易化（LTF）中的 5-HT/5-HT2AR/PKC 通路的存在；（三）探讨 Orexin 在舌下神经 LTF 调控中的作用；（四）从整体水平探讨舌下神经 LTF 发生的中枢－外周机制和细胞内信号转导途径。除第三部分尚未完成外，其他三部分均已完成。.主要研究结果包括：（1）成功建立了慢性间歇低氧动物模型及慢性间歇低氧大鼠模型在体舌下神经电信号记录实验平台，该模型简单、易行、实用、重复性好，记录的舌下神经电信号稳定、可靠，达到实验设计要求。（2）完成了慢性间歇低氧对大鼠认知功能及大脑环磷酸腺苷反应单元结合蛋白表达影响的研究，研究结果显示慢性间歇低氧可引起大鼠空间学习记忆能力下降，而大鼠这种慢性脑功能损害可能与大脑CREB mRNA的表达下调有关。（3）开展了间歇低氧对自主呼吸大鼠舌下神经电活性长时程易化影响的研究，结果显示，急性间歇低氧及慢性间歇低氧均可诱导舌下神经LTF，而慢性间歇低氧可增强急性间歇低氧诱导的舌下神经LTF，该 LTF 主要表现为频率 LTF，而且是通过5-HT2AR-PKC 这一机制所介导的。（4）开展了对我国汉族人群阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）的发生与5-HT 2A/2C 受体基因多态性及5-HT转运体（5-HTT）基因多态性的相关性研究，结果发现5-HT2A 受体基因位点A1438G 多态性与我国汉族人群OSAHS的发生相关，而5-HTT-VNTR 等位基因10也为一易感基因。（5）尽管由间歇性低氧所诱导的舌下神经长时程易化5-HT2A 受体有关，但对于5-HT在介导整体动物呼吸性神经可塑性中的作用研究的尚少，因此，我们开展了对麻醉大鼠体内给予5-HT 诱导的舌下神经长时程易化是否也是通过5-HT2A受体介导的PKC 机制的研究。研究结果显示，给大鼠活体内给予5-HT 能够激发产生呼吸性神经可塑性，当外周抑制性传入冲动降低或无时，可以产生和增强hLTF。（6）在实验过程中，我们对呼吸长时程易化实验方法的影响因素、以及间歇低氧诱导呼吸长时程易化与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关性进行了探讨和综述。