内源性硫化氢信号在精神分裂症发病中的作用及机制研究

The glutamatergic hypothesis of schizophrenia has received extensive attentions in recent years, and numerous studies have indicated that hypofunction of NMDA receptors (NMDARs) is the key pathological basis of schizophrenia. Hydrogen sulfide (H2S) is an important endogenous gasotransmitter. It can regulate NMDARs function via a manner of S-sulfhydration of the reactive Cys residues of receptor subunits. Our preliminary experiments have found that there were significant decreases in hippocampal H2S content, NMDARs current and S-sulfhydrated level of NR2A subunit in schizophrenic rats. Therefore, we proposed that reduced brain H2S might contribute to the hypofunction of NMDARs and the onset of cognitive and behavioral disorders in schizophrenia, and increasing brain H2S would improve the cognitive and behavioral performances via enhancing NMDARs function. In present study, we investigate the role of H2S in NMDARs dysfunction and the effects of H2S regulation on the cognitive and behavioral performance in a rat model of schizophrenia using behavioral, electrophysiological, biochemical and molecular biological techniques. We hope to reveal the role of endogenous H2S in the pathogenesis of schizophrenia, providing new information for the pathophysiology of schizophrenia and proposing a new strategy for the treatment of schizophrenia.

精神分裂症谷氨酸受体假说近年来受到精神医学界的广泛关注，大量研究表明NMDA受体功能减退是精神分裂症发病的关键病理基础。硫化氢（H2S）是一种重要的内源性气体信号分子，可通过硫巯基化修饰受体的半胱氨酸残基，调节神经元NMDA受体功能。申请者最新研究发现，精神分裂症大鼠海马H2S含量、NMDA受体电流及NR2A亚基的硫巯基化修饰水平显著降低。本项目据此提出：脑内H2S含量下降可能是精神分裂症NMDA受体功能减退及认知和行为障碍发生的重要原因，上调脑内H2S将通过增强NMDA受体功能改善精神分裂症的认知及行为症状。我们拟利用精神分裂症大鼠模型，采用动物行为学、神经电生理和分子生物学等技术，研究精神分裂症大脑H2S信号变化情况及其影响NMDA受体功能的机制，同时探讨调节脑内H2S水平对精神分裂症大鼠认知和行为的影响，以期揭示内源性H2S信号在精神分裂症发病中的作用，为该病的发病机理提供新的认识。

精神分裂症是一组常见重性精神疾病，多起病于青壮年，表现为知觉、思维、情感和行为等多方面障碍，给患者个人及其家庭、社会均带来严重负担。而精神分裂症病因尚不甚明确，亟待探明其发病机理，为该病的早期防治提供新的策略。本课题围绕气体信号分子硫化氢（H2S）等分子在精神分裂症及相关障碍的病因、病理和药物治疗方面开展了一系列研究，结果如下：①H2S可通过上调GluN2B突触膜表达及NMDA受体功能进而逆转AD模型小鼠认知及突触可塑性缺陷，进一步揭示H2S改善AD认知功能的分子机制；②非对称性二甲基精氨酸（ADMA）是一氧化氮合酶（NOS）的内源性抑制剂。精神分裂症患者血浆ADMA水平显著降低，与多个维度的认知功能缺陷存在关联，提示ADMA参与精神分裂症认知损害的病理生理过程；③抑制H2S合成酶CBS可导致杏仁核区LTP抑制和大鼠恐惧记忆损害，其机制与NMDA受体功能调节有关，表明内源性H2S信号参与正常认知过程；④慢性腹腔注射天然药物7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）可改善精神分裂症模型大鼠的空间认知能力，其机制与上调海马神经元的树突棘密度和GluR1蛋白功能有关，提示7,8-DHF具有治疗精神分裂症认知损害的潜能；⑤精神分裂症患者血浆H2S含量显著低于正常对照人群，其含量与患者一般病理症状、工作记忆、视觉记忆和执行功能存在相关性，提示H2S信号异常参与精神分裂症精神病理及认知损害过程，血浆H2S可能是精神分裂症潜在的生物学标记物；⑥非典型抗精神病药物可改善精神分裂症患者认知功能，其程度与血浆ADMA水平变化有关，提示ADMA可能是精神分裂症认知改善评估的生物学标记物；⑦H2S可逆转老年相关杏仁核突触可塑性和恐惧记忆缺陷，其机制与H2S修复NMDA受体GluN2B亚基功能有关，提示补充硫化氢可能是治疗老年相关认知障碍的潜在途径；⑧血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）含量下降与精神分裂症患者认知损害相关联，表明IGF-1信号异常参加精神分裂症认知损害过程。