三维生物相关谱的计算及其在药物发现中的应用

Biological relevance spectrum (BRS) is proved to be effective as a multivariate descriptor for drug design, which is useful in absorption, distribution, drug-likeness prediction. However, the interaction between ligands and biological macromolecule is three-dimensional force field affinity. The innate 2D character of BRS limited its application in structurally specific biological activity or toxcity prediction for drug discovery..In this program, we will improve the algorithm of BR/BRS to three dimensional level. Firstly, based on 3D molecular similarity (structural superposition) matrix calculation, 3D biologically relevant representative compound database will be constructed with PDB ligand database, sc-PDB. Secondly, BR-3D and BRS-3D will be calculated based on 3D molecular superposition and the same algorithm used in 2D BR/BRS calculation. Then, potential of BR-3D and BRS-3D on drug discovery and design will be investigated with bioactive compound classification, multi-targeted drug design (type II diabetes drugs as an example) and acute toxicity prediction. At last, internet services for proved models will be provided. .Compared with finger-print or property descriptor based 2D similarity calculation, the physical meaning of 3D structural superimposition is easier to be understood. Lots of studies also proved its effectiveness in biological activity prediction. This study will give another approach to rational multi-target drug design for polygenic disease and chemical space analysis of the drugs, natural products.

生物相关谱(BRS)可以作为多元分子描述符，建立有效的药物吸收、分布以及成药性预测模型。但是，药物分子和靶标之间是三维空间的相互作用，BRS的二维本质限制了它对结构特异性体系(如生物活性类别、急性毒性等)的预测能力。本项目将在前期研究的基础上把BRS的计算提高到三维结构的水平。首先，对蛋白质配基数据库sc-PDB进行三维相似性矩阵的计算和多样性采样，建立三维生物相关代表性化合物库；然后，通过基于模板的柔性分子叠合和生物相关算法，实现三维生物相关性(BR-3D)和三维生物相关谱(BRS-3D)的计算；再后，分别检验BR-3D在区分活性化合物、BRS-3D在复杂疾病的多靶标药物设计(以II型糖尿病药物筛选为例)和急性毒性预测中的应用；最后，对验证有效的预测模型，实现网络计算服务。本项目的研究对于备筛化合物库的优化、复杂疾病的多靶标药物设计和药物的化学空间分析等都具有重要的指导意义。

如何有效地表征候选药物分子是虚拟筛选和定量构效关系研究成功的关键，此前的研究结果表明，二维分子描述符建立的模型往往比三维描述符具有更高的预测能力。然而，药物与生物大分子靶标之间的结合是一个三维的形状和性质互补识别作用的过程，因此，需要进一步开发三维分子结构的表征方法。.本项目提出了一种分子三维形状相似性向量的分子表征方法，并在此基础上探索了该方法应用与定量构效关系研究和虚拟筛选的流程策略。首先，从PDB数据库中的类药性配基子集(sc-PDB)中按照三维形状的多样性选取了300个配基，构成了三维生物相关代表化合物数据库(BRCD-3D)；然后，将目标化合物与这300个代表性化合物进行分子的柔性叠合，从而获得一个300维的相似性向量，该向量反映了目标分子在三维活性构象空间中的位置，命名为三维生物相关谱(BRS-3D)；最后，以BRS-3D为分子描述符，采用机器学习算法建立化合物的活性预测模型。.我们以GLL/GDD、DUD等标准数据集验证了该流程的有效性，结果表明，基于BRS-3D可以建立具有统计意义的预测模型，模型的预测能力优于或相当于传统的二维和三维描述符。在分析了BRS-3D的特征后，我们将BRS-3D应用到多巴胺、5-HT、腺苷、单胺氧化酶等体系的亚型选择性的预测中，建立了具有高预测能力的定性和定量预测模型。.将基于BRS-3D的组蛋白去乙酰化酶HDAC-1的预测模型整合到现有的虚拟筛选流程中，购买了多组化合物进行实验测试，发现了6个在10μM浓度上具有50%以上抑制能力的HDAC-1抑制剂。.将BRS-3D模型应用于单胺氧化酶的抑制剂筛选中，我们发现至少有70个化合物在10μM浓度上具有70%的抑制能力，进一步的IC50测试发现了8个10nM级别的MAO-B抑制剂和1个10nM级别的MAO-A抑制剂，其中，活性最高的分子对MAO-B的IC50值为7.7nM。以上结果验证了基于BRS-3D的虚拟筛选流程的有效性。.综上，本项目提出并验证了一种基于三维形状相似性的分子描述符及其应用流程。与现有的三维分子描述符相比，BRS-3D的计算考虑了分子的多种潜在活性构象，可以间接反映分子的动态结构特征，从而可用于与配基动态构象变化相关的靶标或复杂性疾病多靶标的药物设计中。