生物相关谱在药物设计中的应用研究

生物相关性指标对各类化合物库、药物开发各阶段的化合物具有很好的区分效力。在生物相关性的计算过程中，目标化合物和生物相关代表性化合物数据库(BRCD)的相似性构成了一个2000维的向量，称为生物相关谱(BRS)，本项目将对 BRS在药物设计中的应用进行研究。首先，编程实现BRS的计算，并利用偏最小二乘法(PLS)和判别分析，构建活性预测的拟合流程或机器学习流程；利用PLS拟合建立化合物急性毒性的预测模型，检验BRS在QSAR中的应用；利用判别分析建立化合物潜在活性的预测模型，检验BRS在定性活性类别预测中的应用；然后，利用BRS活性判别模型对HMG-CoA还原酶、HIV-1蛋白酶两个体系的抑制剂进行初筛，结合分子对接和药效团模型，选取苗头化合物进行活性测试，验证BRS在虚拟筛选中的应用；最后，分析不同活性间BRS的差异，阐释生物相关谱的本质，提供相关计算的网络服务，为药物设计提供理论指导。

本项目提出并实现了一个新的多维分子描述符——生物相关谱的表征和计算，并对生物相关谱在药物设计中的潜在应用进行了初步探索研究。首先，利用Perl脚本编程和Pipeline Pilot分别实现了BRS的计算；然后，采用支持向量机(SVM)等机器学习算法，采用已经发表的文献数据，构建了化合物的吸收、分布、毒性以及潜在活性类别等定量拟合或定性判别预测模型。吸收模型主要以小肠吸收为例；分布模型包括血脑屏障预测、细胞内定位，毒性模型包括水生生物毒性和急性毒性的预测，潜在活性的预测模型包含40余个活性类别的预测模型。最后，利用网络编程技术，建立了生物相关性/生物相关谱的在线计算网站——BioRel，可以实现BR和BRS的在线计算，网站同时整合了上述定量或者定性的预测模型，可以通过http://ibi.hzau.edu.cn/biorel访问。. 项目研究得到的主要结论如下：1）基于BRS可以建立具有较高预测能力的QSAR模型，说明了BRS具有很强的化学信息挖掘能力和表征能力。2）历年来上市药物的生物相关性呈现下降的趋势，说明现代药物研发有脱离天然产物的趋势，因此，为了扭转现在药物研发高投入低产出的境况，应在生物相关空间内开展药物发现研究。3）生物相关谱作为一个基于分子相似性向量的方法，其本质是分子片段分析，我们的研究表明该方法可以对化合物的物理化学性质进行较好的预测。但是，生物相关谱是一种二维分析方法，具有该类方法共有的缺点，即该方法不能用于骨架迁越。将生物相关谱用于和三维结构密切相关的活性预测模型时，该方法对新结构类型的化合物预测结果较差。因此，应该在二维生物相关谱的基础上开发三维生物相关的研究方法。