构建双高分子材料胶束作为协同释药的多药载体

In view of the complexity and heterogeneity of tumors, the multi-drug combination therapy has become a trend of chemotherapy. Multi-drug nanometer systems by polymer micelles have shown unique advantages. Existing multi-drug concurrent delivery and sequential delivery by polymer micelles have their own limitations and shortcomings.This project intends to improve the solvent evaporation method to build double polymer micelles. The physical and chemical factors affecting the formation of double polymer micelles will be studied. The project will build three typical multi-drug systems using double polymer micelles as carriers, including: 1) antitumor drugs are physically loaded at the same time into micelles to form multi-drug concurrent delivery by polymer micelles, 2) antitumor drugs/autophagy inhibitor or 3) antitumor drugs/prodrug are physically loaded at the same time respectively into the hydrophobic part of the intimal polymer of micelles and into the hydrophobic part of the exterior polymer of micelles to form multi-drug sequential delivery by polymer micelles. By in vitro and in vivo experiments, the relation of material compositions composed of polymer micelles to drug release and collaborative relationship between drugs will be investigated in multi-drug concurrent delivery system, the relations of drug release order to synergistic effect and the relationships between dosage proportion and synergies will be revealled in multi-drug sequential delivery system. The completion of this project will provide polymeric micelles with new structure, and more importantly, the obtained multi-drug polymer micelle systems have important significance for the treatment of cancer patients. Therefore, this project has both scientific significance and practical significance.

针对肿瘤的复杂性和异质性，多药组合治疗已经成为化疗的趋势。高分子胶束作为载体的多药纳米体系显现出独特的优点，但现有的多药高分子胶束同时传送或顺序传送系统有其各自的局限性和不足。本项目拟改进溶剂挥发法构建双高分子构成的胶束，研究影响这类胶束形成的物理化学因素；构建三种典型的多药双高分子胶束：1）将药物同时包载到胶束的内层材料中，形成同时传送多药胶束；2) 将抗肿瘤药物与自吞噬抑制剂，或 3）将抗肿瘤药物与前药，分别包载到双层胶束的内外层材料中，形成顺序传送的多药胶束；通过体外和体内实验，揭示同时传送多药胶束中内外层材料组成与药物释放的关系、药物间的协同关系，揭示顺序传送多药胶束中抗癌药物与其助剂之间释放顺序与协同效应的关系、剂量比例与协同效应的关系。通过项目的实施，获得一类新结构的胶束，能够促进多药组合治疗的发展，对癌症治疗研究产生重要意义。因此，项目具有重要的科学意义和现实意义。

目前，多药联合治疗已经成为肿瘤治疗的趋势，是克服肿瘤多样性与多药耐药性的有效方案。高分子胶束纳米载体有独特的优点。然而，目前尝试使用高分子胶束进行多药联合治疗的研究非常有限。本项目首先使用改进的溶剂挥发法构建双高分子胶束，研究影响这种双高分子药物载体-类高分子胶束形成的物理化学因素，并将不同种类的抗癌药物同时地包载到胶束的内层材料中，形成同时传送多药胶束；或同时分别地包载不同种类的抗癌药物到这种胶束的内外层材料中，形成顺序传送的多药胶束。详细研究了以疏水聚合物为内层材料, 以两亲性聚合物为外层材料的双高分子胶束；以两种不同的两亲性聚合物分别为内、外层材料制备的双高分子胶束。结果显示，形成的类高分子胶束是一种具备分区载药能力、能同时或顺序释放的双高分子胶束；对双高分子的胶束的制备参数，基本性质及结构，药物包载及释放，细胞评价等做了研究。相比于普通胶束，双高分子胶束在药物控制释放方面更具优势。项目还在两亲高分子上键合药物形成具有胶束化能力的高分子前药、然后再载入另一种抗肿瘤药物，组成顺序传送的多药纳米体系。通过体外和体内实验探索了这种胶束体系作为多药载体的潜能。结果表明，这种顺序传送的多药纳米体系克服了用裸药化疗的弊端，明显减少毒副作用，同时治疗效果明显好于单药，药物之间有协同效应。项目进一步将硫化铜纳米粒交联载抗肿瘤药物的高分子胶束，形成具有光动/光热与化疗作用的联合抗肿瘤治疗体系。仔细研究了胶束特性、光热效果、药物释放、体外和体内的抗肿瘤效果，包括细胞毒性，细胞凋亡，细胞内吞，以及活体成像和体内抗肿瘤效果。光热治疗和化疗的联合呈现出具有优秀的体内抗肿瘤效果。.本研究已经发表了20篇期刊论文。基于研究工作已申请两项发明专利，其中一项已经授权。.因此，本项目的完成为多药组合治疗的新型高分子胶束体系设计提供了思路和方法，所获得的多药高分子胶束药物载体对治疗肿瘤病人具有重要意义。