天然产物小分子细胞表达图谱信息数据库及分子功能算法研究

Small molecules from natural products are the world's richest sources of organic small molecule compounds. They have the most extensive molecular diversity and functional differentiation. Functional studies of the natural product small molecule provide the utimated source of discovery in chemical genomics and new drug research, and is of special significance to basic biomedical research in particular. This research project includes two major components: 1) we will establish a cell expression profiling database for natural product small molecules, which serves as a reference data set to study the function of natural small molecules; 2) using algorithms we deviced for functional modular analysis of cell expression profiles and for functional identification of domain molecular structure, we will develop methods and techniques to identify the functions of small molecule based on cellular transcriptome analysis, and by integration of multiple levels of omics data. As a result, we will further enhance our computing abilities and tools for the prediction of small molecules' functions in vivo. This project will be carried out through the combination of experimental techniques and bioinformatics methods, developing a "wet and dry" combined approach for functional studies of natural products' small molecules. Lastly, experimental and computational technology system will be used to study the clinical effect and mechanism of classic TCM natural products' small molecules, and to understand the role of these molecules in target interactions and pathway functions, in order to explore and extend our methodology for future drug research and development.

天然产物小分子，是世界上最丰富的有机小分子化合物来源，具有广泛的分子结构分化和功能多样性。天然产物小分子的功能研究对新兴的化学基因组学和我国新药研发的源头创新，具有特殊的重要意义。本项目集中了两项主要内容：1）建立一个小规模的天然产物小分子的细胞表达图谱信息数据库，形成研究天然小分子功能的参考数据集；2）利用课题组已发展的细胞表达谱功能模块化分析算法和小分子结构集团的功能鉴定算法，研究开发基于细胞转录组的小分子功能分析鉴定技术，并整合多层面上的组学数据，发展小分子生物体内作用机理预测研究的计算技术工具。本项目通过结合实验技术和生物信息学计算方法，开拓一套"干湿"结合的天然小分子功能研究的技术路线和解决方案。最后，运用前述发展的生物信息学方法体系，选择经典的有临床效果的天然小分子，计算与实验并举，完成其细胞内作用机理和作用靶点的研究，为天然产物小分子创新研究提供从点到面的先导性探索。

天然产物小分子，具有广泛的分子结构和生物功能的多样性。天然产物小分子/中药小分子，从几千年来累积的中药丰富保藏，到近年来国际制药公司基于天然产物的重大药物发现，充分证明了天然产物在医学研究和创新药物研发中的巨大潜力。.本项目围绕三项内容开展针对性研究：第一：建立了国际上第一个天然产物小分子的细胞表征图谱生物信息数据库，并与化药小分子数据整合，形成了天然产物小分子生物功能研究的参考数据集。我们分三批次实验共选择了102种中药小分子和9个经典中药提取物及其主要成分配伍混合对照品，完成了它们的细胞功能表征实验，共获得234张芯片的基因表达图谱数据。第二：开发完成了小分子表征图谱的功能比对算法，建立多层面组学数据整合分析、小分子化合物作用机理研究的计算技术工具。我们根据Gene expression module-based similarity search（GEMS2）算法，基于connectivity map构建了基因表达谱的参考数据库，开发小分子基因表达图谱相关的功能检索方法，在此基础上开展对中药小分子功能表型的挖掘分析，完成对它们细胞内功能和作用途径的分析和预测。在计算生物学方法上，本项目通过构建功能网络，研发进行网络分解和功能子网络的搜索算法，建立分析天然产物小分子调控网络并获得小分子功能信息的生物信息学技术手段。第三：选取多个经典的中药小分子，计算与实验并举，对它们作用靶点及作用机理进行了研究预测。它们包括丹参主要成分和全丹参药材提取物，人参皂苷、穿心莲、芍药苷、白果内酯、大黄素、丹酚酸B、丹参酮II A、和黄芪的重要成分。在从与天然产物小分子相关的中医药应用方面，本项目第一次用细胞转录组学的表征功能分析算法研究中药的功能，并对可能的机制及靶标通路做验证探索实验，在中药研究中的应用具有开源性的意义。本项目在国际高水平SCI学术刊物上发表学术论文9 篇，申请和获得专利共2项。