SHARPIN蛋白通过组蛋白甲基化酶PRMT5调控细胞慢性炎症网络分子基因表达的机制研究

SHARPIN, a component of the linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC), is closely related to various human diseases. Our preliminary data have first shown SHARPIN and its unique cofactor PRMT5 play a novel role in SASP (Senescence Associated Secretory Phenotype) gene expression during pathological process of atherosclerosis. Our studies also defined PRMT5 as a new target by which TERRA (the telomeric long noncoding RNA) binds with methylated histones to regulate SASP, and established a new epigenetic paradigm for exploring the pathological mechanism of atherosclerosis. .By using comprehensive molecular biological techniques and whole-genome/proteome sequencing, our project aims to explore the novel effect of SHARPIN/PRMT5 on SASP expression in atherosclerosis and to elucidate the complex molecular mechanisms especially by epigenetic approaches including interpreting histone modifications and long noncoding RNA regulation of SASP gene expression.

人类线性泛素链相关蛋白SHARPIN和人类疾病密切相关。利用动脉粥样硬化疾病模型，我们通过预实验首次发现SHARPIN及其新型结合分子PRMT5 (Protein arginineN-methyltransferase5) 参与细胞衰老 (senescence) 所致的炎症因子-衰老相关分泌表型 (Senescence Associated Secretory Phenotype, SASP)的分泌调节。同时长链非编码RNA-TERRA (the telomeric long noncoding RNA) 也参与PRMT5调节组蛋白修饰调控SASP基因表达的过程。. 综合使用分子生物学及全细胞基因组和蛋白质组测序技术，深入理解 SHARPIN/PRMT5 参与衰老所致动脉粥样硬化的分子机理，包括核小体修饰以及长链非编码RNA这两大类重要的表观遗传调控方式。

衰老相关性疾病如心血管系统疾病及神级系统疾病严重危害人类健康，具体机制尚不明确，深入理解发病机制对于相关疾病的防治调控及新型药物的开发具有重大的意义。细胞衰老伴随细胞中炎症因子表达分泌水平显著升高，称为衰老相关分泌表型 (Senescence Associated Secretory Phenotype, SASP)，SASP 对于动脉粥样硬化的形成和发展的分子机理研究及深入挖掘相关药物调控靶标是本项目的研究重点。. 本项目综合使用全细胞基因组测序技术，并结合细胞分子生物学技术，在细胞和动物等多种疾病模型上深入和广泛的理解衰老所致动脉粥样硬化的分子机理，包括核小体修饰调控以及RNA修饰这两大类重要的表观遗传调控方式。. 通过本项目的资助，我们获得多项科学发现，主导成果包括：1. 慢性炎症是老年化的一个重要特征，巨噬细胞的激活是参与动脉粥样硬化的关键性环节，通过脂质过氧化所致巨噬细胞参与动脉粥样硬化形成的多种衰老模型，我们鉴定出BRD4是参与该过程SASP表达的重要调节因子，BRD4有望成为防治衰老相关动脉粥样硬化的新型药物靶标，相关成果发表在Acta Pharmceutica Sinica B (中科院1区，live IF=14.1)，Genes&Diseases(中科院1区，IF=7.1). 2. DNA损伤中的重要分子PRMT5可以刺激SASP分泌，我们发现该调节机制通过表观遗传学中的组蛋白修饰改变和非编码RNA的协同作用而完成，相关成果发表在iScience(中科院2区，IF=5.5)。3. 衰老相关性心血管疾病是老年人的高发病，患者同时往往伴随抑郁，我们系统报道了全新有效的该疾病的动物研究方案，将为推动该项研究起到积极的作用，该研究发表在Nature Protocols (中科院1区，IF=13.5)，加深理解衰老相关性心血管疾病伴发抑郁的机制具有较大的意义，并成功化转化该成果用于生产(产品名：一种动物饮水检测装置及动物行为检测组件)，已获得1千万元分期生产资助。同时在该领域我们已有多篇文章目前处于投稿后回修(Circulation Research)或在审(European Heart Journal)，有望取得重大突破。. 本项课题在基础研究，医学转化及产品开发的成果将为推动防治该类疾病起到重要的意义。