PARP-1调控衰老相关分泌表型（SASP）在动脉粥样硬化中的作用研究

Aging-related disease is growing a serious threat to world health and to national economies. Concomitant with cell growth arrest, senescent cells also secrete a complex mixture of factors referred to as the Senescence Associated Secretory Phenotype (SASP). Until now, the pathologic mechanism of SASP during the progress of atherosclerosis is still not well developed, which impedes the development of R&D of novel anti-atherosclerosis drugs. Poly ADP-ribose polymerase (PARP-1) is a major molecule repairing DNA upon damage. Furthermore, PARP-1 can modulate inflammation in many chronic disease. However, whether PARP-1 is also involved in regulating SASP in atherosclerosis is still largely unknown. By using whole-genome and proteome sequencing, our project aims to explore the novel effect of PARP-1 on senescence-associated secretory phenotype (SASP) in atherosclerosis and to elucidate the comprehensive mechanisms, which potentially is involved in regulating histone post-translational modifications and lcnRNA.

衰老相关性疾病日益威胁人们的生命健康和社会经济发展，细胞衰老伴随细胞中炎症因子表达分泌水平显著升高，称为衰老相关分泌表型 (Senescence Associated Secretory Phenotype, SASP)，SASP 对于动脉粥样硬化的形成和发展的分子机理研究以及相关分子药物靶点的开发研究报道很少，尤其在全基因组和全蛋白组水平的相关研究均没有报道。聚ADP 核糖聚合酶1 (poly ADP-ribose polymerase，PARP-1)，主要参与DNA 损伤和修复，也参与炎症性疾病，但是否参与调控在动脉粥样硬化形成过程中的SASP的分泌一直未知，这也是本项研究的方向。本项目综合使用全细胞基因组和蛋白质组测序技术，通过大数据综合分析客观，深入和广泛的理解衰老所致动脉粥样硬化的分子机理，包括核小体修饰调控以及非编码RNA-LcnRNA这两大类重要的表观遗传调控方式。

衰老相关性疾病如心血管系统疾病及神级系统疾病严重危害人类健康，具体机制尚不明确，深入理解发病机制对于相关疾病的防治调控及新型药物的开发具有重大的意义。细胞衰老伴随细胞中炎症因子表达分泌水平显著升高，称为衰老相关分泌表型 (Senescence Associated Secretory Phenotype, SASP)，SASP 对于动脉粥样硬化的形成和发展的分子机理研究以及相关分子药物靶点的，尤其在全基因组水平鉴定新型调控机制及深入挖掘相关药物调控靶标是本项目的研究重点。.本项目综合使用全细胞基因组测序技术，并结合细胞分子生物学技术，在细胞和动物等多种疾病模型上深入和广泛的理解衰老所致动脉粥样硬化的分子机理，包括核小体修饰调控以及非编码RNA-LcnRNA这两大类重要的表观遗传调控方式。.通过本项目的资助，我们获得多项科学发现，主导发表文章包括：1. 我们发现DNA损伤中的重要分子PARP-1可以刺激细胞衰老炎症因子 (SASP) 的分泌，并且首次发现该调节机制通过表观遗传学中的组蛋白修饰改变和非编码RNA的协同作用而完成，该发现为阐明衰老性相关疾病的发生机制以及寻求有效的治疗手段起到了重要的推动作用,相关结果发表在Journal of Pineal Research (IF=15.2)。2. 衰老相关性心血管疾病是老年人的高发病，患者同时往往伴随抑郁，我们系统报道了全新有效的该疾病的动物研究方案，将为推动该项研究起到积极的作用，该研究发表在Nature Protocols (IF=11.3)，加深理解衰老相关性心血管疾病伴发抑郁的机制具有较大的意义，并成功化转化该成果用于生产(产品名：一种动物饮水检测装置及动物行为检测组件)，已获得1千万元分期生产资助。3. 慢性感染是老年化的一个重要特征，巨噬细胞的激活是参与动脉粥样硬化的关键性环节，因此我们创新性的建立了感染所致巨噬细胞参与动脉粥样硬化形成的多种衰老模型，并鉴定出BRD4是参与该过程SASP表达的重要调节因子，调控衰老巨噬细胞BRD4有望成为防治衰老相关动脉粥样硬化的新型药物靶标。同时在该领域我们已有多篇文章目前处于已完成即将投稿，有望取得重大突破。.本项课题在基础研究，医学转化及产品开发的成果将为推动防治该类疾病起到重要的意义。