糖皮质激素抑制哮喘气道上皮损伤后修复的机制及干预研究

哮喘是严重威胁儿童健康的常见病，糖皮质激素（GC）作为治疗哮喘最有效的药物，虽明显控制气道炎症，缓解症状，却未能根治哮喘，推测与其抑制气道上皮损伤后修复有关。本课题立足临床，以GC诱导亮氨酸拉链蛋白（GILZ）表达增加为切入点，通过细胞培养和哮喘小鼠动物实验，从形态、功能和分子水平多方面探讨：①GILZ对Raf-1磷酸化和MAPK-Erk信号通路的抑制作用；②GC抑制哮喘气道上皮损伤后修复的分子机制。并试图寻求提高GC疗效、减轻其副效应的药物和方法，即在GC治疗哮喘时补充维生素A(VitA)，从体内外分别探讨VitA是否通过调节表皮生长因子（EGF）表达，促进EGF与EGFR结合，进而诱导Raf-1磷酸化和MAPK-Erk信号通路激活，最终减轻GC对哮喘气道上皮损伤后修复的抑制作用。本研究为减轻GC治疗哮喘的副效应，提高治疗效果，降低哮喘复发率和死亡率提供新的思路和方法。

目前的结果验证了我们的猜测：①GC可以通过关键分子GILZ抑制哮喘上皮细胞的分裂进而抑制上皮的修复；②GC可以上调GILZ的表达，通过影响Raf1-MEK-Erk/MERK信号通路关键分子的转录和/或表达，下调Erk1/2（MERK）的表达，进而抑制MAPK-Erk信号通路的活化；③Vit A可以下调GILZ，影响Raf1-MEK-Erk/MERK信号通路关键分子的转录和/或表达，上调Erk1/2（MERK）的表达，进而促进MAPK-Erk信号通路的活化，并同时降低哮喘小鼠的气道高反应和支气管炎症的水平；④GC和Vit A联合应用能明显降低哮喘气道高反应，效果优于单独使用GC或Vit A。本项研究的具体机制基本可以确定，但仍需要接下来的实验来完善证明。本课题已完成全部设计的90%，剩下的实验会在1-2月内结束。