雌激素调控巨噬细胞/Sema 3A信号通路在子宫内膜异位症神经血管生成交互对话中的作用机制研究

Endometriosis associated pain (EAP) is one of the most important reason that affect the quality of life of patients with endometriosis. Recently, scholars suggest that neuroangiogenesis cross-talk plays an important role in the pathogenesis of EAP. As we all know, endometriosis is an estrogen dependent disease. But the role of estrogen in neuroangiogenesis cross-talk remains unknown. Preliminary experiments show that estrogen can activate the secretion of Sema 3A of macrophages. Moreover, estrogen can promote the proliferation of endothelial cells, dorsal root ganglion as well as co-culture of both cells. We also find that the abnormal expression of Sema 3A, a protein that plays a role in both neurogenesis and angiogenesis, is correlated with the severity of endometriosis associated pain symptoms. Accordingly, we propose that estrogen modulate the cross-talk between neurogenesis and angiogenesis through regulating the secretion of Sema 3A from macrophages in endometriosis. This study is going to investigate the mechanism of estrogen in the neuroangiogenesis of endometriosis. In vitro and in vivo studies will be performed to confirm the role of estrogen in this cross-talk between nerve fibers and blood vessels as well as its underlying signaling pathways. This study provides a new insight of the pathogenesis of endometriosis and new targets of treatment endometriosis.

子宫内膜异位症相关性疼痛是影响患者生活质量的最重要原因之一。有学者提出，神经血管生成交互对话作用机制是导致子宫内膜异位症患者疼痛的重要发病机制。内异症是一种雌激素依赖性疾病，但雌激素是否参与内异症神经血管生成交互对话尚不清楚。前期研究工作证实，雌激素可刺激巨噬细胞增加Sema 3A蛋白的分泌，也可加强血管内皮细胞、神经细胞以及二者共培养后的增殖能力；而Sema 3A在内异症病灶中表达异常，其表达与内异症患者相关性疼痛的严重程度相关。因此，我们提出假说：雌激素通过调控巨噬细胞分泌Sema 3A参与内异症神经血管生成的交互对话。本项目拟通过体外细胞培养实验和动物体内实验分别证实雌激素调控巨噬细胞/Sema 3A信号通路参与内异症病灶新生神经生长和新生血管形成的作用及探讨其机制。本研究为内异症的发病机制研究提供了新的研究思路和科学依据，也为子宫内膜异位症的免疫精准治疗提供新的靶点。

子宫内膜异位症（简称“内异症”）相关性疼痛是影响患者生活质量的最重要原因之一，而神经血管生成交互对话作用机制是导致内异症患者疼痛的重要发病机制。内异症是一种雌激素依赖性慢性炎症性疾病，虽然雌激素是否参与内异症神经血管生成交互对话尚不清楚，但巨噬细胞决定着内异症病灶的生长和血管的形成，最近已被证明能促进病灶神经的生长和支配。我们前期研究工作证实，雌激素可刺激巨噬细胞增加Sema3A蛋白的分泌，同时增强血管内皮细胞和被根神经节的增殖能；Sema3A在内异症病灶中表达异常，其表达与内异症患者相关性疼痛的严重程度相关。本项研究的目的是探索雌激素是否可以通过调控巨噬细胞分泌Sema3A参与内异症神经血管生成的交互对话。通过体内外实验结果，我们发现异位病灶之间存在血管神经交互对话；雌二醇可提高血管内皮细胞（HUVEC）的增殖能力和背根神经节（DRG）的细胞活力,同时促进HUVEC分泌VEGF及DRG分泌NGF的水平增加。雌二醇可促进共培养的HUVEC和DRG的细胞活性，两种细胞间的紧密蛋白表达水平显著增高。另外，雌二醇还可通过促进巨噬细胞分泌Sema3A，进而促进HUVEC的增殖能力、DRG的细胞活力及提高二者共培养时细胞紧密蛋白的表达水平。本项目从内异症的雌激素依赖性为出发点，紧扣子宫内膜异位症神经血管生成的新观念，结合我们的数据支持雌激素可调节巨噬细胞/Sema3A信号通路、同时参与内异症病灶新生神经形成和新生血管形成的观点，可为内异症的发病机制研究提供了新的研究思路和科学依据，为内异症的免疫治疗提供新的治疗靶点，为其个体化精准治疗提供了新的科学研究依据。