Ym1调控神经干细胞向少突胶质细胞分化的作用及机制研究

小胶质细胞在中枢神经损伤和疾病中起双向作用，充分发挥其保护功能，尽量降低其损害作用，对损伤后神经组织的保护、再生及功能修复具有重要意义。近年研究表明，非经典活化的小胶质细胞具有神经保护作用。我们的前期研究发现，非经典活化的小胶质细胞分泌的Ym1蛋白，可以提高成年脑室管膜下区神经干细胞oligo-2转录因子的表达，并促进其向少突胶质细胞方向分化；Ym1过表达的小胶质细胞脑内移植可以促进自身免疫性脱髓鞘疾病的神经功能修复。拟在此基础上，通过运用细胞生物学、分子生物学和形态学等多重技术手段，验证Ym1对体内神经干细胞分化的作用及对神经系统疾病的治疗作用，并进一步探索Ym1促进oligo-2表达和调控神经干细胞分化的受体和信号转导机制。我们对Ym1神经调节新功能的研究，不仅具有潜在的临床应用价值，为神经系统疾病的治疗提供新的分子靶点，而且具有重要理论意义，为免疫系统调节神经功能提供新的分子依据。

小胶质细胞在中枢神经损伤和疾病中起双向作用,充分发挥其保护功能,尽量降低其损害作用，对损伤后神经组织的保护、再生及功能修复具有重要意义。近年研究表明,非经典活化（即M2型极化）的小胶质细胞具有促进髓鞘再生和神经保护作用。我们的研究发现，M2型小胶质细胞分泌的 Ym1 蛋白,可以提高成年脑室管膜下区神经干细胞 olig-2 转录因子的表达,并促进其向少突胶质细胞方向分化；Ym1还可以促进少突胶质前体细胞（OPCs）的成熟；Ym1过表达的小胶质细胞脑内移植可以促进自身免疫性脱髓鞘疾病的神经功能修复和体内再髓鞘化。在此基础上，我们研究了Ym1对OPCs作用的细胞内机制，发现Ym1可以明显下调OPCs内miR-126-3p的表达，而mir-126-3p可以抑制体外培养OPCs的成熟和体内再髓鞘化。我们还发现Ym1促进OPCs分化的作用是通过下调OPCs内miR-126-3p实现的。除此之外，通过研究小胶质细胞内Ym1表达的上游调节机制，我们发现细胞外分子IGFbp7可以抑制Ym1表达，而转录因子MSX3则可以促进Ym1表达。进一步研究表明，IGFbp7和MSX3均可以通过调节Ym1的表达，进一步调控OPCs分化。体内移植MSX3过表达的小鼠和人源小胶质细胞可以减轻炎症性脱髓鞘疾病的严重程度，促进髓鞘再生。染色质免疫沉淀分析还表明，同源盒基因MSX3可以直接结合并激活调节小胶质细胞M2极化和Ym1表达的三个关键基因——PPARγ，STAT6和JAK3。我们对 Ym1 及其相关分子神经调节新功能的研究，不仅具有潜在的临床应用价值，为神经系统疾病的治疗提供新的分子靶点，而且具有重要理论意义，为免疫系统调节神经功能提供新的分子依据。