新颖大环多聚硫醚类化合物的设计合成及其PTP1B抑制活性研究

木榄环六硫醇是从红树植物木榄中分离得到的一种具有全新骨架结构的大环多聚二硫醚类化合物，分子水平药理研究研究显示此化合物对于PTP1B具有良好的抑制活性，其IC50为14.9 μM，并具有良好的选择性。可明显促进3T3-L1 脂肪细胞基础水平和胰岛素所诱导的IRS-1 酪氨酸磷酸化和Akt的磷酸化，还可明显促进L6肌肉细胞中基础水平和胰岛素所刺激的Akt磷酸化。初步的动物实验结果提示其对ob/ob小鼠具有一定的胰岛素增敏作用，对II型糖尿病的治疗作用非常值得进一步研究。另外酶动力学研究表明对TCPTP 的抑制活性比PTP1B 的抑制活性差100倍。计算机模拟表明选择性作用于PTP1B 的"变构口袋"，此类海洋小分子化合物为首次发现。木榄环六硫醇的 良好活性为我们提供了开展抗糖尿病药物研究的全新先导化合物，对此进行深入的研究, 对于抗糖尿病药物研究具有十分重要的意义。

MP-1(木榄环六硫醇, Gymnorrhizol)是从红树植物木榄(Bruguiera gymnorrhiza)中分离得到的一种具有天然产物中十分少见的全新骨架结构的多聚二硫醚类化合物，研究显示此化合物对于糖尿病靶标分子PTP1B具有良好的抑制活性，其IC50为14.9 uM. 该化合物为我们提供了开展抗糖尿病药物研究的全新先导化合物。本项目开展以后，主要在以下几个方面取得了进展：1）通过设计新的合成路线，得到了与天然产物一致的目标化合物MP-1. 2）开展了该化合物的放大合成，得到足够量的MP-1。3)、对MP-1及其类似物新木榄硫醇进行了结构改造和衍生化，制备得到了100类似物和衍生物，并发现了具有显著PTP1B抑制活性的衍生物，其中两个化合物的IC50达到了4.54和0.35 μM，与MP-1相比，活性得到极大的提高。4）申请发明专利1-2项，发表标注有本项目资助的SCI论文5篇，培养硕士生2名，协助培养博士生2名。