低密度脂蛋白受体相关蛋白6与血管紧张素II受体结合抑制压力超负荷性心肌肥厚的研究

我们近年的研究显示，血管紧张素II的 1型受体(AT1受体)活化是高血压导致心肌肥厚的主要原因。压力超负荷直接激活AT1受体是其重要机制之一，而目前的AT1受体抑制剂对于压力超负荷激活的AT1受体效果不明显。我们初步观察到过表达低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）可与AT1受体结合而部分抑制压力超负荷介导的心肌细胞肥大反应。本课题进一步确认AT1受体是否与内源性LRP6结合以及压力超负荷下这种结合的减少是否导致AT1受体的过度活化进而引起心肌细胞肥大；在心肌细胞内过表达野生型、活化型或抑制型LRP6、或siRNA下调 LRP6后观察与AI1受体结合的变化并明确这些变化对机械牵张AT1受体的活性以及心肌细胞肥大的效应；最后通过LRP6心脏过表达、心脏特异性敲除小鼠在体研究LRP6在压力超负荷性心肌肥厚中的作用。本课题试图从新的角度阐明AT1受体活性调控的机制以及与心肌肥厚形成的关系。

我们通过研究，观察到LRP6在机械牵张的心肌细胞上表达先升高后下降，与AT1的结合减少，进一步研究观察到LRP6下调后，AT1的表达明显上调，心肌的p-ERK水平增高，心肌肥大明显。并通过建立压力超负荷模型在LRP心肌特异性敲除的小鼠进一步在体内证实该效应。而LRP6过表达后，明显抑制机械牵张介导的p-ERK的上调和心肌肥大效应。提示LRP6可能通过调控AT1的表达及结合参与心肌的重构过程。此外还观察到机械牵张促进心脏侧群干细胞的LRP6磷酸化，压力超负荷介导血浆尾加压素II的升高明显抑制了LRP6磷酸化，抑制心脏侧群干细胞的增殖，其受体拮抗剂通过拮抗该效应发挥心脏的保护作用。本研究系统阐明了LRP6在压力超负荷介导心脏重构过程中的作用及机制，为以后预防心衰的发展提供新的思路。