共抑制分子HVEM/BTLA诱导的树突状细胞免疫耐受研究及在肝脏移植中应用

HVEM/BTLA是唯一联系共抑制分子TNF和IgSF家族的一种负性调控分子，能导致TCR介导的淋巴细胞增殖抑制和多种ILs和IFN-γ的分泌下降。本课题通过研究BTLA与树突状细胞(DC)的关系，探讨其对DC分化、成熟和抗原提呈功能的调控作用，探索BTLA诱导调节性DC亚群产生的可能性，进而研究BTLA基因修饰的DC在体内诱生Treg、T细胞低反应性、Th细胞的分化与凋亡的作用。采用大鼠肝脏移植模型，深入探讨BTLA调控DC亚群分化、功能以及对诱导与维持免疫耐受的效果与体内机制，进一步认识负相调控与有效诱导、维持免疫耐受的关系。本研究构建的新型DC-BTLA，有望发挥抑制DC成熟和抗原提呈功能的双重作用，并促进Treg增殖，从而建立更有效的移植耐受模型。

本课题着眼于负性调控分子BTLA与DC分化成熟、生物学功能的密切关系，首次探索并证实BTLA对DC的成熟具有抑制作用，BTLA调控产生调节性DC亚群，能够拮抗IFN-γ对DC成熟的诱导作用。本研究在BTLA促Treg细胞增殖并参与其调控机制的研究基础上，采用小鼠肝脏移植模型，研究BTLA修饰DC的特性，及其对调节性T细胞的诱导、Th细胞分化和“免疫偏移”状态的建立的作用，并且进行移植物浸润局部免疫细胞分析，深入了解负性调控分子BTLA对免疫应答的细胞与分子作用机制。本课题所设计的以BTLA修饰DC制成新型DC，很好的发挥了抑制DC成熟和抗原提呈功能的双重作用，并有效促进Treg细胞增殖，改善当前DC疫苗研究中的不足，从而更有效诱导免疫耐受、维持免疫稳态，具有先进性。同时，BTLA对树突状细胞和Treg 细胞的调控作用，拓宽了对负性调控分子BTLA的研究思路，开辟BTLA新的信号通路与作用机制。