基于“活泼”烷烃亲电试剂的还原偶联化学

Activated alkyl electrophiles poessess distinct reactivities from the unactivated counterparts, which often suffer from facile reduction and homocoupling side reactions, therefore are less studied in the field of reductive coupling chemistry. Investigation on the reactivities of these substrates is extremely important as many challenging issues including regioselectivities and enantioselectivity residing in the current reductive coupling chemistry may be resolved. This proposal focuses on the reductive asymmetric allylation of aryl and vinyl halides, the reductive coupling of α-halo compounds (e.g., carbonyl, ethers and amines) with other electrophiles (e.g., alkyl and aryl halides). The proposed studies may provide effective solutions to the synthesis of important compounds such as sugars and amino acids. The mechanistic studies should provide insights into the current reductive coupling of two different electrophiles.

“活泼”烷烃亲电试剂因其高反应活性，在还原条件下易于被还原或自偶联，因此对其还原偶联的研究还非常不深入，特别是诸如手性和反应活性等难点问题还有待系统研究。本项目将围绕烯丙基的非对称反应（如芳基化、烯基化），α-卤代羰基及α-醚和胺类底物的还原偶联新方法的开发等展开。对这些难点问题的解决将对许多重要分子（如糖类和氨基酸等）的骨架制备有很好的应用价值，同时对这些底物参与的反应机理的研究将有助于深入理解当前还原偶联化学的本质。本申请书所涉及的研究代表了亲电试剂还原偶联的前沿难点。

本研究项目基于“活泼”亲电试剂的还原偶联化学展开。相对“活泼”的α-羰基碳、苄基、烯丙基、α-烷氧基及氯甲酸酯等亲电试剂易于发生还原加氢、消除生成双键、水解等副反应。深入研究“活泼”亲电试剂与其它亲电试剂的还原偶联反应的适应性、底物活性匹配、活性底物副反应的拟制、相关反应机理及不对称偶联等具有一定的挑战及较好的合成价值。. 在国家自然基金的支持下，我们课题组过去几年基于这些底物的研究取得了一定的进展，开发了反应条件温和，易于操作的多种合成新方法，并有较好的原创性。具体包括：（1）开发了α-卤代羰基的烯基化、芳基化及苄基化反应，并研究了其手性制备且取得了较好的进展；（2）探索了烯丙基碳酸酯的不对称芳基化反应，及其与三级卤代烷烃的还原偶联反应构建烯丙基化的全 C(sp3)季碳中心；（3）在苄位亲电和试剂偶联反应方面，开发了cyclotryptamine底物的芳基化和烯基化以及苄基氯代甲酸酯C-O键断裂芳基化反应;（4）针对α-卤代醚类化合物，特别是糖类分子的C-1的烯基化和芳基化立体选择性生成α-及β-碳糖苷产物进行了系统研究，并取得了较好的结果，对相关药物分子的制备效率提高有较好的应用价值；（5）系统研究了Piv酰基化修饰的α-羟基甘氨酸（glycine）碳氧键断裂参与的α-芳基化及烯基化氨基酸的制备；这也是首次在文献中采用还原偶联策略对α-C进行直接修饰制备α-氨基酸；（6）对氯甲酸酯及三氟甲基亲电试剂的烷基化反应进行了研究，并实现了还原偶联策略在烷基酯及三氟甲基烷烃制备中的应用。. 总之，我们采用还原偶联策略，成功构建了基于“活泼”亲电试剂偶联的多种有价值的C-C键生成新方法，对C-碳糖苷类、α-氨基酸类化合物及cyclotryptamine类天然骨架结构的制备有重要的应用价值。此外，这类反应的开发也为我们对反应机理的深入理解及不对称合成的研究提供了很好的基础。