草酸三级烷基酯与其它亲电试剂的还原偶联化学

This proposal emphasizes the creation of tertiary alkyl radicals from symmetrical tertiary alkyl oxalates and unsymmetrical tertiary alkyl methyl oxalates under Ni-catalyzed reductive conditions using Zn as the terminal reductant. The tertiary alkyl radical generated via a Barton-type C-O bond cleavage can be effectively trapped with Michael acceptor, such as activated alkenes. It can also be further reduced by Zn followed by proton transfer to give a C-H product. More importantly, under the Ni/Zn conditions, the cross-electrophile coupling of the simple tertiary alkyl oxalates with different electrophiles is possible and will be pursued. These include aryl halides, acyl halides, acid anhydrides, allyl carbonates. The arylation of tertiary C–O bonds with aryl halides has proven to be effective. Investigation of the reaction mechanisms for the hither-to-known C-O bond cleavage protocols, and its use in cross-electrophile coupling development is of our primary interest. Since tertiary alcohols are widespread in nature, understanding the details for Barton C(sp3)–O bond couplings should broaden the scope of the cross-electrophile couplings, and may inspire development of novel coupling methods based on C–O bonds.

本申请项目研究在Ni催化、Zn还原的条件下，对称的叔醇草酸二酯（tert-R-OC(O)C(O)O-tert-R）或非对称的草酸三级烷基甲基二酯（tert-R-OCOCO2Me）高效发生Barton C–O键自由基断裂生成三级烷基自由基，并进一步发生Michael自由基加成反应、Barton脱氧/氢化生成C-H产物。此外，在卤代芳烃存在时，可以生成芳基化的全季碳化合物。本项目除进一步优化上述反应外，还将研究Ni/Zn催化还原条件下，上述草酸酯与不同亲电试剂，如酰氯或酸苷、烯丙基酯等的偶联构建不同季碳中心的新方法。本项目研究内容还包括探索这类简单草酸酯的C–O键断裂、及其参与还原偶联反应的机理。由于叔醇类化合物广泛存在于自然界，将其转化为简单草酸酯，并研究其参与的还原偶联化学具有较高的实用性和原创性。

本项目探索了来源易得的非活化三级烷基草酸酯与不同亲电试剂的还原偶联化学，实现了温和的非活化烷基C(sp3)-O键的Barton自由基断裂，并参与镍催化的还原偶联反应，生成全碳季碳中心的C(sp3)-C键。机理研究表明MgCl2是促进C(sp3)-O键自由基断裂的关键因素，这可能是因为MgCl2通过与草酸酯（Ered = -1.2 eV vs SEC in CH3CN）的羰基络合降低其LUMO能量，从而能够被Zn（-1.0 eV vs SEC in DMA）还原，使原本热力学上不利的还原过程得以实现。在此基础上，我们完成了Ni-或Fe-催化的非活化三级烷基草酸酯与不饱和烯烃的Michael加成反应、与卤代芳烃的还原芳基化反应、与卤代烯烃的烯基化反应、与烯丙基碳酸酯的烯丙基化、及与SiH的还原氢化反应等。非活化二级及一级非活化烷基草酸酯目前还不能进行类似还原偶联反应，但活化的二级烷基草酸酯如草酰基修饰的α-羟基酯可以与卤代芳烃进行偶联生成α-芳基酯产物。.在本项目研究过程中，我们也对其它C(sp3)-O键底物的反应进行了探索。这包括采用CEBO，实现了基于一级、二级非活化烷基的醇类化合物的原位卤化生成卤代烷烃，与卤代芳烃串联还原偶联，发展了醇类化合物的形式上的直接偶联化学新方法；开发了tBuO-C(O)-S-Cyhex硫化的碳酸酯与ArOTf反应，通过不太常见的酯基C-O键的断裂生成芳基硫酯产物，该方法适用于包含2,6-双取代的大位阻卤代芳烃的高效酯化；通过Piv修饰的α-羟基甘氨酸、小肽等C-O键底物与烯基及芳基亲电试剂的还原偶联研究，实现了不常见α-烯基、芳基氨酸及肽的高效制备。除还原偶联外，还开发了采用Lewis酸催化实现了三级烷基草酸酯与醇、硫醇及酰胺反应生成相应的三级烷基C-N、C-O、C-S键的新方法。.总之，本项目基本完成了预定的目标，对深入理解非活化烷基C(sp3)-O键的Barton自由基断裂机制及其在偶联反应中的应用等有一定的指导意义。为醇类化合物及其衍生物高效转化生成更有价值的C(sp3)-C键提供了新的合成方法。