MK2/NLRP3/Caspase-1通路在造血干细胞移植后骨髓造血调控的作用及机制研究

Engraftment failure and delayed hematopoiesis are severe complications after hematopoietic stem cell transplantation(HSCT), affecting patients’ survival and life quality. Bone marrow macrophages have recently been demonstrated to be an important component of the HSC microenvironment, where they contribute to regulating HSC/HPC) mobilization and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) function.. MK2/NLRP3/Caspase-1 signaling pathway has been demonstrated to play an important role in macrophages. Our previous study showed when macrophages were cleared or related cytokines, the NLRP3/Caspase-1 signaling pathway was inhibited, blockage of Caspase-1 activation ameliorates bone marrow inflammation in mice after HSCT. Therefore, based on previous works, using macrophages and hematopoietic stem cells as tools, this project aims to investigate the relationship between macrophages or related factors and MK2/NLRP3/Caspase-1 signaling pathway, promotion of its effects on hematopoietic microenvironment damage repair and hematopoietic reconstruction. In addition, this project further studies the mechanism of macrophages repair of hematopoietic reconstruction. If succeed, it not only provides novel strategies for the prevention of HSCT-associated complications in clinic, but also provide theory for studies on the prevention of other Inflammatory diseases.

造血延迟或植入不良或是造血干细胞（HSCT）移植后严重并发症，影响受者的生存率和生活质量。骨髓巨噬细胞是造血微环境的重要组成部分，能够维持造血微环境的稳定，是移植后促进造血微环境损伤修复及造血重建的重要影响因素。. MK2/NLRP3/Caspase-1是巨噬细胞内信号通路，我们前期研究发现HSCT时，清除巨噬细胞及相关细胞因子后，NLRP3/Caspase-1被抑制，骨髓炎症反应减轻。为此，本研究拟在前期工作的基础上，以巨噬细胞和造血干/祖细胞为工具，探索巨噬细胞及相关因子与MK2/NLRP3/Caspase-1信号通路的关联，深入研究其对造血微环境损伤修复及造血重建的影响，并进一步探求巨噬细胞促进造血功能恢复的机制，如获成功，不仅可以为临床HSCT并发症的防治提供新策略，还可以为其他炎症性疾病的防治提供新思路。

造血干细胞移植（HSCT）是治疗血液系统恶性疾病的有效手段。造血干细胞进入机体后与造血微环境中的细胞及细胞因子相互作用，是HSCT成功与否的关键因素，造血干细胞归巢、植入能力直接影响造血功能重建以及病人的预后。HSCT后骨髓巨噬细胞大量浸润，一方面，巨噬细胞能够清除预处理所致的大量细胞死亡裂解释放的细胞内容物及碎片等，为供者HSCs植入“清扫战场”；同时，巨噬细胞释放促炎因子，引起炎症反应的级联扩大，造成骨髓微环境的损伤。然而，HSCT后骨髓腔中的巨噬细胞及其相关炎性因子的释放对造血微环境的损伤、造血干细胞的植入及造血重建的影响尚不明确，研究报道较少本课题以骨髓微环境的巨噬细胞为研究对象，从造血组织损伤修复和造血重建入手，阐明巨噬细胞调控造血组织损伤修复和造血重建的分子机理，将是HSCT造血重建机理的新补充。本课题如顺利完成，将从另一层面拓宽人们对HSCT造血微环境对造血重建机理的认识，为全面评价HSCT后骨髓造血微环境的作用提供新的理论和实验依据。同时，MK2/NLRP3/Caspase-1信号通路是多种组织器官损伤修复的重要信号通路，也是调控多种疾病的发生发展的重要信号途径。因此，本研究结果可从分子调控层面为探索MK2/NLRP3/Caspase-1信号通路与巨噬细胞介导的炎性过程的关联，如获成功，则可为造血重建机制探索开辟新策略。