上皮-间质转化在异基因造血干细胞移植后aGVHD肺损伤中的作用及机制研究

Although allogeneic hematopoietic stem cell transplant (allo-HSCT) is the only curative therapy for many life-threatening disorders, transplant complications limit its successful outcomes. Diffuse lung injury is a frequent complication after allo-HSCT. Lung is now recognized as one of the target organ of graft-versus-host disease (GVHD). In the previous study, we found that aGVHD mice have lower levels of epithelial cell markers and increased levels of mesenchymal cell markers. These results suggest that epithelial to mesenchymal transition (EMT) might play an important role in aGVHD-induced lung injury. Furthermore, there is a discrepancy expression between TGF-β and IFN-γ in lung tissue of aGVHD mice.The aim of this study was to clarify whether EMT is involved in airway remodeling in an aGVHD animal model and to identify the effects of TGF-β and IFN-γ imbalance on aGVHD-induced lung injury. This study will supply new strategy in preventing and treating aGVHD-induced lung injury after allogeneic hematopoietic stem cell transplant.

造血干细胞移植是治疗多种血液系统和非血液系统疾病的有效方法，然而，移植并发症是制约其疗效的主要因素之一。弥漫性肺损伤是移植后常见的并发症，研究已证实肺脏是移植物抗宿主病(GVHD)的靶器官。我们的前期研究发现：在急性GVHD (aGVHD)小鼠模型中，肺组织的上皮细胞标志蛋白(E-cadherin)表达下调，而间质细胞标志蛋白(Vimentin)表达上调，提示在aGVHD肺损伤过程中可能存在上皮-间质转化(EMT)。同时，我们还检测到肺组织内转化生长因子β(TGF-β)和干扰素γ(IFN-γ)出现差异性表达。本研究将在前期已建立的aGVHD动物模型基础上，进一步研究肺组织病理结构变化特点及EMT关键蛋白分子的表达差异情况，目的在于阐明aGVHD肺损伤中是否存在EMT，并探讨TGF-β和IFN-γ在aGVHD肺损伤发生发展中的作用，为预防和治疗造血干细胞移植后aGVHD肺损伤提供新的策略。

移植并发症是制约造血干细胞移植疗效的主要因素，弥漫性肺损伤是移植后常见的并发症，研究已证实肺脏是移植物抗宿主病(GVHD)的靶器官之一。本研究通过构建急性GVHD（aGVHD）小鼠肺损伤动物模型，留取肺组织标本进行病理学和免疫荧光检测，同时检测淋巴细胞亚群分布和细胞因子表达水平变化情况，揭示其在aGVHD肺损伤发生发展中的作用。此外我们还研究肺组织内上皮标志和间质标志表达差异变化情况以及其相关信号通路调控机制，阐明了在造血干细胞移植后aGVHD肺损伤存在上皮-间质转化（EMT）现象。通过本研究，我们可以得到以下初步结论：在异基因造血干细胞移植aGVHD肺损伤发生过程中，CD4、CD8淋巴细胞在外周血、肺泡灌洗液、肺组织中存在时间和空间的分布差异，这些炎症细胞的改变引起肺组织内IFN-γ、TNF-α、TGF-β等细胞因子的差异性表达，这种微环境改变启动了TGF-β/Smad信号通路，进而导致肺上皮细胞发生EMT使上皮细胞向间质细胞转化，是早期移植后aGVHD肺损伤发生发展的原因之一。这项研究将为allo-HSCT后aGVHD肺损伤的预防和治疗提供新的思路和理论基础。