Shp2调节n-3多不饱和脂肪酸信号转导的分子机制及在脂肪生成中作用研究

Excessive intake of fatty acids which induce adipogenesis causes the development of obesity. Inhibition or reduction of adipogenesis has been recogenized as a crucial target to intervene the development of obesity, chronic inflammation and Type II diabetes. In our previous studies, Shp2 dephosphorylates TAO2 to suppress p38 activation, which inhibits the degradation of PPARγ protein, in promoting adipogenesis. However, the upstream trigger-molecule of Shp2-mediated adipogenesis still remains elusive. Our recent preliminary data showed that Shp2 is involved in n-3 PUFA signaling transduction pathway. Utilizing cell and animal models, we attempted to study the roles of Shp2 in n-3 PUFA signal transduction and dissect the Shp2-regulated n-3 PUFA signaling pathway in adipogenesis. Meanwhile, we will explore the feasibility and effect of dietary n-3 PUFA intervenion on adipogenesis and obesity development. Therefore, further characterization of n-3 PUFA function in adipogenesis will provide support for the clinical intervention for the development of obesity and metabolic diseases.

长期大量摄入脂肪酸会诱发脂肪生成而导致肥胖发生，抑制或减少脂肪生成一直是控制肥胖、慢性炎症、II型糖尿病发生的重要着眼点。我们以前的研究发现Shp2通过对TAO2去磷酸化，使p38不能被磷酸化，从而抑制PPARγ的蛋白降解，进而促进脂肪生成，但其上游的信号分子尚不清楚。我们现在的初步研究发现Shp2参与了n-3 PUFA信号转导。因此在本项目中，我们利用细胞和动物模型，研究Shp2对n-3 PUFA信号转导的作用，阐释Shp2转导n-3PUFA信号的作用机理，探索膳食n-3 PUFA干预肥胖及相关代谢疾病发生的有效性。这些工作将为临床干预肥胖及代谢疾病发生提供理论依据。

流行病学发现肥胖诱发乳腺癌，而n-3PUFA可预防乳腺癌和改善胰岛素敏感性，但其机理尚不清楚。本研究发现EPA/DHA能显著抑制细胞生长和增殖，促进细胞凋亡和自噬，具有剂量和时间依赖效应。n-3PUFA通过p21和p27等基因调控细胞周期和生长，激活Caspase信号通路促进凋亡。n-3PUFA抑制胰岛素诱导的细胞增殖，Shp2转导了n-3PUFA激活的Akt信号，但Shp2未参与胰岛素诱导的细胞增殖。n-3PUFA增强了维生素D促进的细胞凋亡。这些结果为n-3PUFA和VD应用于肿瘤患者的临床营养支持提供理论依据。. 以前的研究表明EPA或DHA主要是通过GPR120激活下游信号，Shp2转导了EPA激活的下游p38信号，但是否EPA是通过GPR120来激活下游p38尚不清楚的。我们研究发现EPA/DHA主要是通过GPR40，而不是GPR120来激活下游p38信号。但是，尽管Shp2转导了EPA信号通路，但EPA/Shp2并未参与EPA调控的成熟脂肪细胞的脂肪代谢和肥胖发生过程。动物研究中也发现EPA或DHA能抑制肥胖发展，但脂肪细胞特异性敲除Shp2小鼠在EPA暴露中体重并未有显著变化，表明脂肪细胞中的Shp2并未参与EPA调控的肥胖发展。我们发现很有可能是EPA通过下丘脑信号p38来发挥作用的，其相关EPA激活的p38信号在肥胖发生中作用正在开展中，将申请下一个基金。. 为了明确n-3PUFA信号通路及对乳腺癌患者使用的药物的安全性。我们分别研究了n-3PUFA对他莫昔芬、视黄酸和雷帕霉素的作用。n-3PUFA能够显著抑制他莫昔芬的抗肿瘤作用，增加其耐药性，表明n-3PUFA不能应用于服用他莫昔芬的患者，临床营养支持必须考虑营养组分对药物的安全性。n-3PUFA和视黄酸协同诱导了细胞自噬和凋亡，通过RARα和GPR40形成脂伐激活下游p38，诱导细胞自噬发生；协同激活caspase信号通路促进细胞凋亡。n-3PUFA和雷帕霉素协同抑制细胞生长和自噬，抑制糖酵解和谷氨酸代谢，从而促进细胞ROS产生和凋亡。有趣的是n-3PUFA均能改善视黄酸或雷帕霉素诱发的脂代谢紊乱副作用。这些结果为n-3PUFA用于临床营养支持的安全性提供了理论依据。