基于清醒/睡眠状态的闭环脑深部刺激方法研究

Deep brain stimulation (DBS) has become a well-established treatment for movement disorders and holds extraordinary medical and clinical potential. However, with the accumulation of clinical experience, several issues appeared because mechanisms of DBS are not clearly understood. Especially, the effects of DBS in the sleep stats are being questioned and it may induce some adverse effects, leading to the clinical demand for closed-loop DBS based on the states of wakefulness and sleep. In the previous study, we developed an implantable deep brain stimulator with the ability to record local field potential (LFP) using the DBS electrodes. This device could be used for long-term observation of LFP in deep brain nucleus after DBS implantation. This technology of real-time LFP recording provides a unique opportunity for closed-loop DBS development. Based on it, the current project is designed to longitudinally track clinical LFP recording, mine stable and reliable LFP sleep biomarkers, study the long-term DBS modulation effects on the biomarkers, and develop automatic machine learning methods for closed-loop DBS based on the states of wakefulness and sleep. This work is driven by the major clinical demand. The results will play a substantial role in the clinical application of closed-loop DBS and the progress of neuroscience research.

脑深部刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）已成功应用于多种神经系统疾病的治疗，具有重要的临床应用价值。但随着临床积累，DBS机制的不明导致许多新问题的出现，其中，睡眠状态下的DBS存在调控效率低、甚至有可能产生副作用的问题。临床对基于清醒/睡眠状态的闭环DBS产生了需求。前期研究已成功研发具有同步采集功能的DBS系统，能够在设备长期植入后，实时获取脑深部局部场电位，为闭环DBS方法的研究提供了前所未有的机遇。本项目拟在此基础上，通过对DBS患者睡眠状态下局部场电位的长期临床跟踪，充分挖掘稳定、可靠的生物标记物，研究DBS对生物标记的长期调控作用，利用机器学习方法建立基于清醒/睡眠状态的闭环DBS算法。该项目属于重大需求牵引的研究工作，将对闭环DBS的临床应用及相关基础研究产生实质推动作用。

脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）是一种临床广泛应用的神经调控技术，具有重要的临床价值。然而，传统的DBS方法在睡眠状态下显现出调控效率低、甚至产生副作用的问题，实现基于清醒/睡眠状态的闭环DBS方法是临床中亟待解决的问题之一。.本项目着重研究了基于清醒/睡眠状态的闭环DBS方法中的关键问题。本项目首先针对长期、植入、同步电刺激这一特殊采集条件下获得的局部场电位信号（Local Field Potential，LFP）噪声成分开展研究，明确了主要噪声的来源、甄别与去除方法。在此基础上，本项目展开纵向临床研究，明确了DBS靶点核团LFP信号睡眠生物标记的特征及其长期演变规律。分析结果表明DBS靶点核团LFP信号的Delta、Theta、Alpha、Beta、Gamma节律在不同睡眠阶段下具有显著的变化特征，且这些特征的规律在长期范围内基本保持一致。本项目进一步研究了在DBS的长期调控作用下，脑深部核团LFP信号睡眠标记物特征的长期演变规律。发现DBS选择性地抑制了靶点核团LFP信号在清醒或睡眠状态下的Beta节律；而线性判别分析结果显示，随着DBS作用时间的增长，标记睡眠分期的特征权重由LFP信号高频成分（1个月随访点）逐渐向低频成分迁移（3、6、12个月随访点）。最后，本项目基于上述结果，建立了基于清醒/睡眠状态的闭环DBS自动分类算法，并对自动分类模型进行纵向研究，验证了模型的长期稳定性；设计了两种闭环DBS系统解决方案，并初步验证了系统的可行性和有效性。.本项目的研究成果发现了脑深部核团LFP信号中长期、稳定的睡眠标记特征，并揭示了DBS对睡眠标记特征的长期调控作用，提出DBS的长期调控可能会影响靶点环路参与睡眠调控的过程，项目的研究结论加深了现有领域对睡眠状态脑深部核团的活动特征以及DBS的调控机制的认识，为后续闭环DBS方法的进一步研究提供了基础理论依据。项目初步验证了基于清醒/睡眠状态的闭环DBS方法的临床可行性，对于推进闭环DBS方法走向临床应用具有重要的意义。