基于逆行调控皮层振荡的深部脑刺激作用机理研究

Deep brain stimulation (DBS) targeting on the subthalamic nucleus (STN) can effectively alleviate the symptoms of Parkinson’s disease (PD) by mitigating the abnormal synchronous oscillations in basal ganglia. Recent experimental researches verified that the actual stimulation target located on the STN afferent axons originating from the cortex and the stimulation antidromically regulated the cortical oscillations by activating the axons. However, it is not clear about the underlying biophysical mechanism of this antidromic modulation and the key role of cortical activities play in regulating the abnormal synchronous oscillations in basal ganglia. The neural axon is an important region where the action potentials are generated and propagated. It is suggested that the excitabilities of STN afferent axons and the coupling connections between cortical and STN neurons are the critical factors in the process of stimulation influencing the oscillations in cortico-basal ganglia network. Therefore, the biophysical mechanism of the antidromic regulation of cortical oscillations by the stimulation is explained in this project from the view of the dynamics of afferent axons, and then the mechanism about the inhibiting action of the stimulation on the abnormal oscillations in cortico-basal ganglia network is revealed based on the features of coupled cortico-STN neurons..In this project, we for the first time establish the model of coupled cortico-STN neurons which can characterize the ion channels of the STN afferent axons. We research how the modulation of firing patterns of cortical neurons by the stimulation depends on the dynamics of afferent axons, and how the process influences the abnormal synchronous oscillations in cortico-basal ganglia network. This project will help to clarify the mechanism of action of DBS and provide the theoretical bases for the researches on the optimization of stimulation targets and close-loop control of DBS utilizing the cortical oscillations as feedback signals.

以丘脑底核为靶点的深部脑刺激通过抑制基底核病理性振荡能有效地改善帕金森症状。最近实验证实刺激的有效靶点实际位于从皮层投射至丘脑底核的传入轴突上，并引起刺激对皮层振荡的逆行调控。然而，其调控机理以及皮层活动在刺激调制基底核病理性振荡中的关键作用仍不清楚。轴突是动作电位产生及传播的重要区域，我们认为传入轴突的兴奋性以及皮层-丘脑底核耦合特性是刺激影响皮层-基底核网络振荡的关键因素。因此，项目提出从轴突动力学角度阐释深部脑刺激逆行调控皮层振荡的生物物理机制，通过皮层-丘脑底核耦合特性揭示刺激抑制皮层-基底核网络病理性振荡的作用机理。.项目首次建立包含传入轴突离子通道的皮层-丘脑底核耦合神经元模型，研究刺激调制皮层放电模式对传入轴突动力学的依存性，以及该过程对皮层-基底核网络病理性振荡的影响，揭示深部脑刺激的作用机理，为优化刺激靶点以及以皮层振荡为反馈的深部脑刺激闭环控制研究提供理论基础。

深部脑刺激DBS是治疗诸如帕金森病、癫痫和抑郁症等神经系统疾病的有效的外科技术，其在临床中得到了越来越广泛地应用。但是，目前深部脑刺激的治疗机制仍未完全清楚，使得寻找最优的刺激靶点和获取最优的刺激参数面临极大地挑战。目前治疗帕金森病的常见靶点位于脑深部基底核部位的丘脑底核STN,最近大量实验研究表明脑皮层的异常活动也与帕金森病的病理性症状相关，且在DBS刺激STN核团时，观察到皮层部位的神经电活动也发生了相应变化。由于皮层与STN核团之间以超直接通路的方式连接，而且实验研究发现DBS刺激STN时并不是完全落在STN核团，而是在该超直接通路上。因此，项目提出皮层可能通过该超直接通路的连接参与到帕金森病理性活动中，DBS在调制STN病理性活动的同时，也会通过该超直接通路逆行地影响皮层的放电活动。.为了揭示DBS的治疗机制，进而优化DBS的治疗，项目主要研究了以下几方面的内容：.1、根据实验数据建立皮层-基底核网络模型：目前的帕金森病电生理模型主要以基底核网络模型为主，较少考虑皮层的影响，为了探索皮层在DBS治疗中的作用，必须建立包含皮层的帕金森病脑网络模型。.2、研究神经元之间的耦合对网络同步振荡的影响：皮层通过与STN核团以超直接通路的方式耦合来参与到帕金森病理性同步振荡活动中，因此，理解耦合对网络同步的影响对理解皮层与STN相互作用非常重要。.3、研究DBS刺激下，基底核网络神经活动的变化以及皮层神经活动的变化，以揭示皮层在帕金森病理性活动和DBS治疗中所产生的影响。.根据以上研究背景和研究内容，获得了如下研究成果：.1、建立了皮层-基底核闭环网络模型，该模型能复现实验观察到的神经元放电现象，能模拟正常状态及帕金森病理性状态的神经网络电活动，通过模型的分析得出病理性状态下，通过超直接通路的影响，皮层较强的同步活动能带动STN的同步活动。揭示了皮层活动可能在帕金森病的发病中起到了驱动的作用。.2、得到了耦合模式对神经网络同步的影响，发现当神经元网络耦合的结构具有对称性时，神经元的同步效果非常稳定，不容易被外部刺激破坏，表明在寻求DBS刺激靶点时，靶点的选择非常关键，从功能结构上，尽量使得选择的靶点使网络处于不对称的结构。.3、发现DBS直接刺激皮层部位也能起到调制基底核病理性活动的目的，但是与DBS直接刺激STN部位机理不一样。.项目研究为DBS的优化提供了理论基础。