车前子活性成分对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控及其治疗代谢综合征的作用机制

Metabolic syndrome (MS) is a clinical syndrome consisted of hypertension and disorders of glucose and lipid metabolism. The specific performances such as high blood pressure, high serum cholesterol, high fasting blood glucose and central obesity are closely related with the activation of the renin-angiotensin-adlosterone system (RAAS). Plantaginis Semen as a famous Chinese herb showed good effect on MS treatment in our previous studies, and the influence on angiotensin converting enzyme in vitro and angiotensin peptide metabolism in vivo indicated that the regulatory effects on RAAS are probably an therapeutic mechanism of Plantaginis Semen in hypertension, diabetes, insulin resistance and dyslipidemia. In this project, we will apply the advanced techniques of Chinese materia medica, chemistry, pharmacology and system biology to study the regulatory effects of Plantaginis Semen on critical enzymes, receptors and related active factors in RAAS, mainly focusing on phenylethanoid glycosides, iridoids and guaninines. Chemical basement and biological mechanism of Plantaginis Semen in MS treatment will be revealed and confirmed through the RAAS regulation associated with various models. The above research will provide scientific basis for new drug development of Plantaginis Semen for MS prevention and treatment, as well as new technical support for MS therapeutic evaluation and mechanism research of TCM.

代谢综合征（MS）为一种合并高血压以及葡萄糖和脂质代谢异常的临床症候群，其具体表现如高血压、高血清胆固醇、高血糖、肥胖等与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活密切相关。车前子作为一味“上品”中药，在前期研究中表现出了良好的MS治疗作用，而其对体外血管紧张素转化酶的抑制作用和对体内血管紧张素类寡肽代谢轮廓的影响表明调控RAAS并抑制其激活可能是车前子发挥其降压、降糖、改善胰岛素抵抗和血脂异常作用的途径之一。本项目拟综合运用中药学、化学、药理学、系统生物学理论和技术，确认和阐明车前子目标成分群苯乙醇苷类、环烯醚萜类、胍类等及单体化合物对RAAS中关键酶、核心受体以及相关活性因子等的调控作用，揭示车前子防治MS的生物效应物质基础和作用机理，为车前子治疗MS的新药开发研究提供科学依据，同时也为中药治疗MS机制研究提供新的技术支持。

代谢综合征（Metabolic syndrome, MS）是一种系统代谢异常综合症，是诸多心血管疾病高危因素如糖尿病和高血糖、腹部肥胖、高胆固醇和高血压的集合。前期研究表明，MS的具体表现如高血压、高血清胆固醇、高血糖、肥胖等均可导致在特定组织或细胞中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）成分表达的上调，尤其是血管紧张素II（Angiotensin II，Ang II）合成的增加。RAAS的激活在MS的发生和发展过程中起着重要作用，阻断 RAAS 的激活已成为治疗MS的治疗途径之一。课题组前期研究表明，车前子对于高血压、胰岛素抵抗、血脂异常等有良好的调节作用，具有潜在的MS治疗作用，有待进一步研究。本项目利用中药学、化学、药理学等理论和技术，以车前子对RAAS的调控作用为切入点探讨车前子治疗MS的药效和作用机制。首先对车前子化学成分进行了系统研究，确定其主要化学成分为京尼平苷酸、麦角甾苷、异麦角甾苷和车前素A等；通过建立和优化ACE体外活性评价体系发现车前子及主要活性成分具有明显的ACE抑制活性。之后通过建立多个MS相关的体内外模型，包括果糖餐诱导的代谢综合征大鼠、STZ诱导的原发性高血压大鼠、高脂饲料诱导的代谢综合征小鼠、胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞模型，证实车前子及活性成分对代谢综合征的治疗和改善作用；并以基因表达谱芯片、qPCR 技术、ELISA、超高效液相色谱-串联质谱等方法测定给予车前子及活性成分前后动物体内的ACE酶活性、AT1受体表达、血清中血管紧张素类寡肽含量等的变化，证实车前子通过抑制RAAS发挥治疗和改善代谢综合征的药效作用，进而为车前子治疗代谢综合征的开发和利用提供科学依据，同时也为中药治疗MS的药效评价和机制研究提供新的技术支持。