中性粒细胞FcγRIIIB受体与ITAM信号开关调控移植物急性排斥反应机理的体外研究

The immunomodulation function of neutrophil has recnetly been proved vigorously. Neutrophil is the first inflammatory cell which infiltrate into the allograft in acute allograft rejection after renal transplantation. Then the recruitment of T lymphocytes to the allograft by the IFN-γ induced chemokines which released by neutrophils initiat the acute allograft rejetion. FcγRIIIB receptor is a GPI anchored protien which exclusively expression on human neutrophils. FcγRIIIB receptor signal transduction was reported to associated with ITAM motif. On the other hand,it has been confirmed that ITAM as a signal switch can modulate the IFN-Jak-STAT signal pathway. Our study is to find the relation between FcγIIIB signal transduction and ITAM motif, and the mechanism by which FcγIIIB regulate the acute allograft rejction.

近年来，中性粒细胞作为免疫调节细胞的作用越来越多的得到证实。在移植物急性排斥反应中，中性粒细胞是肾移植术后最早浸润到移植物的炎症细胞，并主要通过释放IFN-γ相关T细胞趋化因子介导排斥反应的发生。文献报道FcγRIIIB受体是一种表达于中性粒细胞膜表面的GPI锚定蛋白，其信号传导与ITAM信号通路有关。我们的前期研究发现，Fcgr3B基因低拷贝肾移植受者更容易发生急性排斥反应，且FcγRIIIB受体影响了IFN-γ刺激后下游趋化因子的表达。此外，研究证实ITAM信号通路具有调控免疫细胞IFN-γ相关的Jak-STAT信号通路活性的作用。本课题的主要目的是明确FcγRIIIB受体信号传导与ITAM基序的具体关系及其如何参与调控Jak-STAT信号通路，从而为治疗移植术后急性排斥反应寻找新的治疗靶点。

通过本课题研究，我们的研究团队首次发现了FcγRIIIB受体可以通过脂筏结构激活抑制性SHP-2信号，这一结果在FcγRIIA受体交联后并不会出现。虽然FcγRIIIB受体交联可以激活ITAM下游SYK磷酸化，这也与既往研究认为FcγRIIIB受体信号传导依赖于FcγRIIA受体ITAM相吻合，但是其磷酸化水平却远远低于FcγRIIA受体交联，一定程度上可能由于FcγRIIIB受体激活了SHP-2抑制性信号通路。由此，研究组阐明了FcγRIIIB受体在部分依赖ITAM基序而进行信号传导的基础上，能够单独激活SHP-2抑制性信号，从而减少中性粒细胞炎症因子表达及延缓凋亡。