DNMT1介导高血糖“代谢记忆”对糖尿病难愈创面的作用机理研究

基本信息
批准号:81701908
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:21.00
负责人:赵菁玲
学科分类:
依托单位:中山大学
批准年份:2017
结题年份:2020
起止时间:2018-01-01 - 2020-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:唐锦明,卢金昌,魏哲威,翟齐毅,周飞,王鹏,刘建
关键词:
信号通路代谢记忆甲基化慢性创面血管形成
结项摘要

Our previous studies have shown that there is a specially phenomenon called hyperglycemia “metabolic memory” that exists in the diabetic cardiovascular complications and wound healing, that is: even though the blood glucose of diabetic is controlled in normal levels, the cardiovascular complications still keep on deteriorate, which eventually lead to delayed wound healing. Our following relational analysis of whole genome microarrays combined with methylation chip showed that transient hyperglycemia activated the expression of DNMT1, which increased the methylation level of promoters of ANG1, thus decreased the expression of Ang-1, leading to the activation of NF-κB and the following microvascular injury and delayed wound healing. Based on the above results, we speculated that: DNMT1/Ang-1/NF-κB signaling pathway is the potential mechanism in regulating delayed wound healing that induced by hyperglycemia “metabolic memory”. In this project, our plan for the further research is: (1) By using molecular biological technologies, including bisulfite sequencing PCR (BSP), promoter methylation luciferase reporter gene assay system, lentiviral vector-inducd dual regulation assay, and transgenic mice. et al, we plan to further demonstrate step by step the function of DNMT1/Ang-1/NF-κB signaling pathway on regulating diabetic "metabolic memory" and the following microangiopathy in vitro and in vivo; (2) By establishing the animal model that mimic diabetic "metabolic memory" situation, we will determine the clinical therapeutic value of separated/combined applications of demethylation agents, DNMT1-DsiRNA, cAng-1, and NF-κB pathway inhibitor in the treatment of diabetic microangiopathy and the diabetic delayed wound healing. The meaningful results of this study give us new ideas for the prevention and comprehensive therapy of diabetic microangiopathy and delayed would healing, providing novel strategies for achieving a better recover of diabetes.

我们前期研究显示,糖尿病微血管病变及创面愈合存在“代谢记忆”现象,即糖尿病患者血糖即使控制正常,微血管损伤仍持续发展、创面难愈。我们后续基因表达谱及甲基化芯片分析示,高血糖可激活DNMT1表达,导致ANG1启动子甲基化程度升高、表达降低,继而激活NF-κB通路而造成微血管损伤。由此我们推测:DNMT1/Ang-1/NF-κB信号网络可能是调控高血糖“代谢记忆”及创面难愈的重要机制。本项目拟:(1)采用硫化测序PCR、启动子甲基化荧光素酶报告、慢病毒双向调控及转基因小鼠等技术,在体内、外逐级纵向阶梯式验证DNMT1/Ang-1/NF-κB调控高血糖“代谢记忆”及创面愈合的作用;(2)利用“代谢记忆”动物模型验证单独/联合应用去甲基化药物、DNMT1-DsiRNA、cAng-1及NF-κB抑制剂对治疗糖尿病难愈创面的临床价值。本项目的完成,为糖尿病难愈创面的防治提供理论基础和新的治疗靶点。

项目摘要

糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三类严重威胁人类健康的慢性疾病。长期的血糖增高,直接损伤机体微血管并导致多种并发症的产生。其中,糖尿病难愈性创面是糖尿病患者最常见的严重并发症之一,发生率高,预后差。因此,深入研究糖尿病难愈性创面发生的机制、发现调控病程发展的重要靶点、寻找有效的治疗方法极为重要。本研究创新性地利用高血糖“代谢记忆”的表观遗传学损伤机制来解释糖尿病创面迁延难愈的主要原因,通过采用硫化测序PCR、启动子甲基化荧光素酶报告、染色质免疫共沉淀技术、慢病毒双相调控系统及转基因小鼠等技术手段,在原代细胞及动物模型上逐级纵向阶梯式验证DNMT1/Ang-1/NF-κB信号网络调控高血糖“代谢记忆”损伤的关键性作用;利用高血糖“代谢记忆”动物模型验证单独或联合应用去甲基化药物、DNMT1抑制剂、cAng-1以及NF-κB抑制剂对治疗糖尿病难愈创面的临床应用价值。本项目的完成,对糖尿病微血管并发症的预防和综合治疗提供新的思路,最终为改善糖尿病预后带来新的临床策略。

项目成果
{{index+1}}

{{i.achievement_title}}

{{i.achievement_title}}

DOI:{{i.doi}}
发表时间:{{i.publish_year}}

暂无此项成果

数据更新时间:2023-05-31

其他相关文献

1

转录组与代谢联合解析红花槭叶片中青素苷变化机制

转录组与代谢联合解析红花槭叶片中青素苷变化机制

DOI:
发表时间:
2

基于分形维数和支持向量机的串联电弧故障诊断方法

基于分形维数和支持向量机的串联电弧故障诊断方法

DOI:
发表时间:2016
3

Himawari-8/AHI红外光谱资料降水信号识别与反演初步应用研究

Himawari-8/AHI红外光谱资料降水信号识别与反演初步应用研究

DOI:
发表时间:2020
4

PI3K-AKT-mTOR通路对骨肉瘤细胞顺铂耐药性的影响及其机制

PI3K-AKT-mTOR通路对骨肉瘤细胞顺铂耐药性的影响及其机制

DOI:
发表时间:2021
5

TGF-β1-Smad2/3信号转导通路在百草枯中毒致肺纤维化中的作用

TGF-β1-Smad2/3信号转导通路在百草枯中毒致肺纤维化中的作用

DOI:10.13692/ j.cnki.gywsy z yb.2016.03.002
发表时间:2016

赵菁玲的其他基金

相似国自然基金

1

干细胞对自噬过程的影响及在促高血糖难愈创面修复中的作用

批准号:31600791
批准年份:2016
负责人:南文滨
学科分类:C1004
资助金额:22.00
项目类别:青年科学基金项目
2

转录因子c-myc高表达参与糖尿病难愈创面的再上皮化障碍的机制

批准号:81871564
批准年份:2018
负责人:刘琰
学科分类:H1703
资助金额:57.00
项目类别:面上项目
3

JAM-A对糖尿病慢性难愈性创面免疫调节的机制研究

批准号:81772076
批准年份:2017
负责人:夏照帆
学科分类:H1702
资助金额:60.00
项目类别:面上项目
4

应用内源性电场促进糖尿病难愈创面愈合的作用机制研究

批准号:81660519
批准年份:2016
负责人:赵三军
学科分类:H1205
资助金额:35.00
项目类别:地区科学基金项目