两亲性经皮促透剂薄荷醇修饰物酯的结构优化及促透机制研究

当前制约经皮制剂发展的瓶颈是缺少安全高效的经皮促透剂以及对促透机制的透彻研究。本课题组在两亲性促透剂薄荷醇酯与香芹醇酯的对比研究中发现，分子头部骨架中的双键是影响促透活性的关键因素。本研究以安全廉价的薄荷醇为先导化合物，采用"薄荷醇分子的四个不同位置分别引入一个双键，并与月桂酸反应成酯"的策略筛选出分子头部骨架，进一步与C6～C18脂肪酸反应成酯，旨在寻找安全高效的促透剂，揭示其促透机制。本研究拟通过测定应用促透剂后皮肤通透性的经时变化，结合TEWL法研究促透作用动力学；利用ATR-FTIR、X-射线衍射法分别考察促透剂、基质、药物三者之间的相互作用对角质层脂质液晶结构和分子构象的变化；运用LSCM研究药物对促透行为的作用；借助分子模拟手段探讨促透剂对药物分子自由能的影响及其与促透作用间的关系。研究成果将为两亲性促透剂的结构优化及促透机制的探索提供新思路，为经皮吸收制剂的开发提供关键辅料。

目前，制约经皮制剂发展的主要问题是缺少安全有效的经皮吸收促进剂，以及对于促进剂作用机制的透彻研究。本研究组首先合成了不饱和薄荷醇衍生物并考察了其促透活性，研究了其作用机制；利用酰氯法分别合成了烃链长度不同（C6-C16）的薄荷醇脂肪酸酯以及异胡薄荷醇脂肪酸酯，评价了异胡薄荷醇酯类衍生物的挥发性、刺激性、经皮促透活性，初步研究了该类衍生物的促透机理并首次揭示了促透作用动力学过程。使用减重法初步研究了异胡薄荷醇酯类的挥发性，结果表明成酯后挥发性降低。通过细胞毒性和血红素实验，发现异胡薄荷醇酯类促进剂在实验浓度下无刺激性和毒性，表明其安全性良好。选择氟比洛芬和氨氯地平作为模型药物，在肉豆蔻酸异丙酯溶液中考察了所合成的两亲性经皮吸收促透剂的促透活性，并分析促透剂的结构-活性关系。分别考察薄荷醇/异胡薄荷醇、脂肪酸以及二者合用时的促透作用，并与脂肪酸酯的促透活性进行比较，进一步确证两亲性促透剂结构设计的合理性。采用激光扫描共聚焦（CLSM）和傅里叶衰减全反射红外实验（ATR-FTIR）等技术研究了异胡薄荷醇酯类衍生物的促透机制，发现该类衍生物能打破角质层脂质的有序度，增加脂质流动性，促进药物向皮肤深层渗透。选择异胡薄荷醇脂肪酸酯中促透活性较好的癸酸酯(ISO-10)作为优选促进剂，制备了氟比洛芬贴剂，研究了促进剂的体内外促透活性；在此基础上利用去卷积法对制剂的体内外相关性进行评价；通过抗炎镇痛实验，考察处方中的促进剂对制剂药理活性的影响；最后测定了药物在关节靶部位的含量，并探讨药物经皮给药后药物在关节分布的可能机制。以氟比洛芬和多奈哌齐为模型药物，选择ISO-10、薄荷醇脂肪酸酯中的癸酸酯（MT-10）及透皮研究中经常用到的促透剂氮酮（AZ），结合离体透皮实验、经皮水分散失实验（TEWL）、ATR-FTIR及动态分子模拟，初步研究了促透剂的促透作用动力学及促透剂的构效关系，随着作用时间的增加，促透剂对于大鼠皮肤屏障功能的紊乱作用呈动态变化，且促进剂的促透动力学过程与其结构密切相关，该研究为促进剂的评价提供了新思路。