靶向肝细胞SYK/MYC通路早期干预肝癌发生的相关研究

Early intervention is very important to prevent Hepatocellular carcinoma (HCC). Our previous studies found that tyrosine kinase SYK was significantly up-regulated in chemo-induced rodent fibrotic liver tissues and human fibrotic liver tissues caused by HBV/HCV infection, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), alcoholic hepatitis and other causes. Moreover, SYK targeting therapy significantly relieved liver fibrosis/cirrhosis and reduced HCC formation in DEN induced rat or carbon tetrachloride induced mouse liver fibrosis/HCC model. Furthermore, RNA-Seq of primary mouse hepatocytes suggested a significantly increased expression of MYC oncogene accompanied with the up-regulation of SYK expression in hepatocytes isolated form fibrotic mouse liver, while SYK targeting therapy significantly reduced MYC expression in hepatocytes of liver fibrosis mouse. Thus, we hypothesize that SYK/MYC pathway plays key role in hepatocarcinogenesis. This project expresses or interferes SYK in mouse primary hepatocyte to demonstrate SYK increases MYC expression in hepatocytes, uses chemically induced rodent liver fibrosis/HCC model and hepatocytes specific SYK knockout mouse to confirm the clinical application value of targeting SYK/MYC pathway in HCC prevention. The purpose of this project is to find new therapeutic target for HCC prevention and treatment.

肝癌发生过程的早期干预对肝癌防治具有重要意义。我们前期研究发现在HBV/HCV感染、NASH、酒精性肝炎等多种诱因引起的人纤维化肝组织和化学诱导的鼠纤维化肝组织中，酪氨酸激酶SYK表达均显著上调；DEN诱导大鼠和四氯化碳诱导小鼠肝纤维化/肝癌模型中，靶向SYK治疗在缓解肝纤维化/肝硬化的同时，能显著减少后期肝癌的发生；进一步小鼠原代肝细胞转录组测序提示：肝纤维化过程中，癌基因MYC伴随SYK表达升高而显著上调，靶向SYK治疗可以明显降低MYC表达。因此推测肝细胞SYK/MYC通路在肝癌发生过程中发挥重要作用。本项目拟通过小鼠原代肝细胞分离培养基础上的SYK基因表达干预，明确SYK对MYC表达的调控作用及相关机制；通过化学诱导的鼠肝纤维化/肝癌模型和基于Cre-LoxP系统的肝细胞SYK条件敲除小鼠，确证靶向SYK对肝癌发生的影响及其临床应用价值，从而为肝癌防治寻找新的治疗靶点。

肝癌发生过程的早期干预对肝癌防治具有重要意义。酪氨酸激酶SYK是我们在前期研究中发现的，在肝癌发生发展过程中发挥重要作用的基因。在包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎等多种与肝癌发生密切相关的慢性肝脏疾病进展过程中，SYK在肝脏中的表达水平显著上调。提示其可能与慢性肝炎进展与肝癌发生密切相关。.通过本项目的研究，我们证实了SYK在肝癌发生过程中的作用，并发现了SYK作为肝癌发生早期干预靶点的潜在临床应用价值。按照项目计划，我们构建了基于Cre-Loxp系统的肝细胞SYK条件敲除小鼠，并在这种转基因小鼠的基础上，通过对2周龄小鼠给与DEN腹腔注射，构建了化学诱导肝癌模型。结果显示敲除肝细胞SYK表达后可以显著抑制化学诱导肝癌发生的进程，诱导产生的肝癌数量和体积明显减少。此外，特异性SYK抑制剂给药也可以显著减少DEN诱导大鼠和四氯化碳诱导小鼠肝癌的发生。这部分结果充分说明酪氨酸激酶SYK在肝癌发生过程中发挥重要作用，SYK是潜在肝癌防治早期干预靶点。在SYK促进肝癌发生的机制方面，我们通过小鼠原代肝细胞转录组测序发现，在慢性肝损伤发生发展到肝癌的过程中，癌基因MYC伴随SYK表达升高而显著上调，而靶向SYK可以显著降低MYC表达。.通过本项目的开展，我们证明了SYK上调MYC表达，促进肝癌发生的作用，并发现了SYK作为肝癌早期干预靶点的潜在临床应用价值。在本项目的资助下，共发表SCI论文6篇，其中本项目负责人作为第一作者或通讯作者SCI论文3篇，协助培养博士研究生3名，硕士研究生3名。