大麻CB2受体对β-淀粉样蛋白诱导的神经源性炎症免疫调控机制研究

Alzheimer's disease (AD) is now one of the most common neurodegenerative diseases.Aβ oligomers would be responsible for the onset of neuroinflammation,accelerating the disease progression leading to severe pathogenesis.CB2 agonists exert the immunoregulatory functions in various inflammation state induced by Aβ in vivo and in vitro,but the direct role targeting to CB2 receptor remian undertermined.Our aim is to creat AD model base on CB2 receptor knockout mice and to identify the key role played between the innate and adaptive immune system in CNS by mimicing inflammation dynamic characteristics in aging condition with AD. Our research will provide much credible data in vivo that might explain the promising candidate drug target in treatment of neuroinflammation in neurodegenerative diseases.

阿尔茨海默氏病是最常见的慢性退行性疾病之一。β-淀粉样蛋白（Aβ）是脑内神经炎症的起始诱导分子，其介导的炎症反应对AD起始、进展速度和疾病严重程度具有重要的影响。大量体、内外研究表明大麻CB2 受体激动剂在Aβ诱导的炎症反应不同时期都具有抗炎作用，但对于炎症动态变化下CB2受体介导的脑内固有和适应性免疫调节作用仍不清楚。本课题采用CB2受体敲除小鼠动物模型，模拟AD病理模型，确证不同时间CB2受体在中枢固有免疫和适应性免疫反应中发挥免疫调节的关键作用，为大麻CB2受体成为治疗神经退行性疾病的神经源性炎症候选药物靶标提供有效的体内实验依据。

阿尔茨海默氏病（AD ）是最常见的痴呆，常见于老龄人。慢性炎症在AD 的发病和疾病进程起到关键作用逐渐得到重视，其中，星形胶质细胞和小胶质细胞的变化在AD的炎症病理中是两个重要的特征。本研究课题从体内和体外实验，分别揭示了在AD病理进程中，内源性大麻素-CB2R 如何通过调节小胶质细胞的功能和对认知能力的影响。通过建立了2个敲除CB2R 的AD小鼠疾病模型，在体内实验中，发现激活CB2R能够逆转AD小鼠非空间学习记忆能力下降与促进皮层脑区小胶质细胞功能表型M1/M2的转化密切相关，并伴有特征性的形态学变化特点；不仅如此，激活CB2R调节小胶质细胞功能表型促进脑内神经干细胞增殖和改善Aβ导致的神经元可塑性的改变也发挥重要的作用。此外，发现敲除CB2R后的AD模型小鼠，小胶质细胞在AD病程提前及发病期的学习记忆能力加重发挥重要的调节作用。内源性大麻素-CB2R系统对维持脑内炎症稳态，尤其对病理条件下促使脑内免疫微环境再平衡具有重要的作用。最后，通过定量蛋白质组学技术发现了CB2R敲除后与导致APP/PS1转基因小鼠疾病进程提前的关键蛋白分子Syngr3 和 Hint1；并进一步确证了最重要的mTOR信号通路的激活。通过本课题的研究，我们认为CB2R在AD病程中小胶质细胞介导神经源性炎症和学习记忆能力调节中发挥重要作用，有希望成为AD等神经退行性疾病抗炎治疗的新型候选药物靶标。