降低2型糖尿病肾病发病风险的功能性多态位点联合分析

解析糖尿病肾病（DN）的遗传易感因素，对于认识其发病机理、进行发病前诊断,确定能够通过合适治疗受益的易感个体，意义极为重要。前期研究表明：DN具有遗传异质性，不同易感基因多态位点，导致DN发病的作用、程度不同，但基因间具有协同效应。本项目拟对同一大样本中国人群（1000例），联合解析可能降低2型糖尿病（T2DM）肾病发病风险的四个易感基因功能性多态即SLC12A3-Arg913Gln、MnSOD-Val16Ala、Preproghrelin-Leu72Met及PPARγ2-Pro12Ala。研究以上多态1）在非糖尿病、T2DM及不同DN分期人群中频率分布、基因型-DN临床表型特点；2）基因间有无相互作用？降低DN的肾协同保护作用？基因型联合诊断DN风险降低的靶效率？3）与ACE基因I/D多态间是否存在相互作用？为临床DN的早期分子病因学诊断与防治，开发以基因为靶点的防治DN药物提供依据。

本项目对同一大样本中国人群（1063例），联合研究和解析2型糖尿病（T2DM）肾病发病风险相关的四个易感基因功能性位点即SLC12A3-Arg913Gln9(G/A)、MnSOD-Val16Ala（V/A）、Preproghrelin-Leu72Met(G/T)及PPARγ2-Pro12Ala(C/G)是否独立、或通过基因间相互作用减少中国人2型糖尿病或糖尿病肾病（T2DN）的发生、防止其进展；它们与ACE基因I/D多态间是否存在肾协同保护作用，及其参与程度。结果表明(1）以上5种基因变异中，PPARγ-Pro12Ala和MnSOD-Val16Ala分别有意降低中国人T2DM及T2DN的发病风险；特别是其纯合变异基因型（P< 0.05 for each）。(2）Preproghrelin（PPG）-Leu72Met和SLC12A3-Arg913Gln虽与T2DM的发生无显著相关，但对T2DN的发生具有一定的保护作用（P>0.05）。(3）ACE的I/D多态与T2DM发病无显著相关，但具有防止T2DN的发生的肾保护作用（P< 0.05）。四种基因两种特定的变异基因型间或与ACE-II基因型间联合分析结果表明，基因间在显著改善T2DM的糖、脂代谢（P< 0.05），降低T2DN的尿白蛋白排泄率（AER）（P< 0.05），减少T2DM及其并发症T2DN的发病或进展中具有协同的保护效应。本项研究对于进一步阐明遗传因素参与T2DN的发生与进展的机制，根据相关基因的不同基因型及联合基因型预测糖尿病及不同分期肾病并发症的发病和进展，用遗传学方法筛查T2DN易感人群，从而进行T2DN的一级预防，开展临床DN的早期分子病因学诊断与防治，开发以基因为靶点的防治DN药物提供了分子病因学理论依据。